188986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-amino)-2-oxo-1-(szubsztituált szulfamoil-karbanoil)-azetidinek előállítására
1 188 986 2-észter-káliumsót / lásd 14. A példa / hidrogénezünk 1 g 10%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében 200 ml vízmentes dimetil-formamidban 30 percig. A katalizátort kiszűtjük, és 300 mg N-hidroxi-benztriazolt és 2,5 g /Z/-/2-amino~4-tiazolil/-0£-( [2-/difenil -metoxi/l,l-dimetil-2- oxo-etoxi] -imino)-ecetsavat adunk az oldathoz. Utána 10 óra alatt lassan hozzácsepegtetünk 1,1 g diciklohexil-karbodümidet 100 ml dimetil—formamidban oldva. Mikor az adagolás befejeződött, a keverést még további 10 óra hoszszáig folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot 10 ml anizolban szuszpendáljuk, és lehűtjük 0 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 20 ml trifluor-ecetsavat. A hőmérsékletet hűtéssel 0°C-on tar tjük A reakció 3,5 óra múlva befejeződik, és az oldatot 200 ml dietil-éterbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, és 10 ml víz : aceton /1:1 / elegyben oldjuk, majd a pH-t 1 nkálium-hidroxid-oldattal 6^-re állítjuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a vizes fázist HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés 1,5 g ; olvadáspont 258 °C /bomlás/ 16. példa r3S/R/l -N—<2—[ <l-[/Karbamoil-szulfamoil/-karbamoil]—2—oxo—3—azetidinil)—amino]—2—oxo—1 —fenil -etil)—4—etil—2,3 -dioxo-1 -piperazin-karboxamid—káliumsó. 1,34 g /S/-(l-[/karbamoil-szulfamoil/-karbamoil] -2—oxo—3—azetidinil) -karbamindsav-benzil-észter-káliumsót /lásd 14. A példa/ hidrogénezünk 0,6 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében vízmentes dimetil—formamidban 30 percig. A katalizátort kiszűrjük, és 1,23 g /R/-a—< [/4—etü—2,3- dioxo -1 -píperazinil/-karbonü]—amino)—feni!-ecetsavat és 100 mg N—hidroxi—benztriazolt adunk az oldathoz. Keverés közben 10 óra alatt belecsepegtetjük , 0,8 g diciklohexil-amin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A keverést további 10 órán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban ledesztílláljuk, i és a maradékot HP-20 gyantán kromatografáljuk, vizet használva eluálószerként. Kitermelés 590 mg; olvadáspont 198 °C /bomlás/ 17. példa [3S/Z/]-/2-Amino-4-tiazolil/-o:-/metoxi-imiho/-N-[ l-( [ /metil-karbamoil/~szulfamoil]- karbamoil)—2—oxo—3—azetidinil]—acetamid-káliumsó. A / ISI—[ 1 —( [/Metil—karbamoil/—szulfamoil]— -karbamoil )-2-oxo—3 -azetidinil ]-karbamidsav-benzil -észté r-káliumsó. ____1 g /S/-[ 1 -/szulfamoil-karbamoil/-2-oxo—3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter- káliumsót / lásd 9. A példa/ oldunk 20 ml vízmentes dimetil—formamidban. Hozzáadunk 500 mg metil—izocianátot, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot aceton: dietil-éter /1:1/ elegyével elkeverjük, majd szűrjük. Kitermelés 0,9 g; olvadáspont 153—160 C /bomlás/. B / [3S/Z/]-/2—Amino—4—tiazolil/—oí—/metoxi— imino/—N—[1—< [/metil—karbamoil/— szulfamoil] —karbamoil)-2-oxo-3-azetidinil]-acetamid-káliumsó. 8 437 mg [/metil-karbamoil/-szulfamoil ]-kárbamoil)-2-oxo-3-azetidinil ]-karbamidsav—benzil—észter—káliumsót hidrogénezünk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban 200 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A reakció 45 perc alatt végbemegy, és a katalizátort kiszűrjük; Az oldathoz 220 mg /S/-/2-amino-4-tiazolil/-ú:-/metoxi-íminof-ecetsavat, 50 mg N-hidroxi-benztriazolt és 300 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk keverés közben szobahőmérsékleten. A keverést 12 óra hosszáig folytatjuk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és a kivált karbamidot kiszűtjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot HP-20 gyantán vízzel eluállva kromatografáljuk. Kitermelés: 305 mg; olvadáspont 220—225 °C /bomlás/. 18. példa [3S/R/]—4-Etil-N—[2-< [l-< [metil—/metil—karbamoil/ —szulfamoil] —karbamoil)—2—oxo—3—azetidinil]—amino)—2—oxo—I—feni—etil]—2,3—dioxo-l—piperazin—karboxamid-káliumsó. A/ /S/—[ 1 -( [Metil—/metil—karbamoil/—szulfamoiljkarbamoil)— 2—oxo—3—azetidinil]—karbamidsav— benzil—észter—káliumsó. 4,4 g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-2-azetidinont szuszpendálunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az elegyet -10°C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 1,6 g /klór-szulfonil/—izocianátot, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Hozzáadunk 5,2 g /trímetil—sziUl/— —N’—dimetil—karbamidot, és szobahőmérsékleten 12 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml etil—acetátban oldjuk. A szerves oldatot 2 x 50 ml vízzel, 50 ml 2 n foszforsav-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml víz : aceton /1:1/ elegyben oldjuk. A pH-t 1 n kálium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, és a vizes oldatot fagyaztva szárítjuk, így 8 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, amely eléggé tiszta a további reakcióhoz. B/ [3S/R/]—4—Etil—N—[2—( [1—( [metil—/metil— karbamoil/— szulfamoil]— karbamoil)—2—oxo—3— azetidinil]— amino)—2—oxo— 1—fenü—etil]—2,3—dioxo—1- —piperazin-karboxamid-káliumsó. 900 mg /S/—[1—< [metil-/metil-karbamoil/-szulfamoil]-karbamoil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav -benzil—észter—káliumsót hidrogénezünk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban 400 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A hidrogénfelvétel körülbelül 30 perc múlva befejeződik. A katalizátort kiszűrjük, és 700 mg /R/-a-( [/4—etil—2,3—dioxo-1— —piperazinil/-karbonil]-amino)—fenil-ecetsavat, 100 mg N—hidroxi—benztriazolt és 600 mg diciklohexil— -karbodiimidet adunk hozzá keverés közben. Szobahőfokon végzett 12 óra keverés után a kivált karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot HP—20 gyantán víz : aceton /9:1/ eleggyel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés 700 mg ; olvadáspont 177°C /bomlás/. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
