188986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-amino)-2-oxo-1-(szubsztituált szulfamoil-karbanoil)-azetidinek előállítására

1

Az 1. példa B/ pontja szerinti eljárást követve, de a /Z/ - /2-amino-4-tiazolil/-a- /metoxi- amino/ - -ecetsavat /R/ -a-<[ /4-etil-2,3-dioxo-l -piperazinil/-karbonil]-amino >-feniI-ecetsawaí helyettesítve a cím szerinti vegyülctet kapjuk, amelynek olvadáspontja 160—165°C /bomlás/.

5. példa

[3S/Z/ ]—2—Amino—4—tiazolil/-N-[ 1 —( [/klór—

—acetil/-szulfamoil]-karbamoil >—2—oxo—3-azetidinil]—a—/metoxi—ímino/—acetamid—káliumsó.

1.0 g [1—< [/klór-acetil/-szulfamoil]—karbamoil > —2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil~ -észter-káliumsót / lásd 3. példa/ lassan hozzáadunk 10°C-on 20 ml 40%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldathoz. Az adagolás befejezése után az oldatot 5 percig keverjük. Hozzáadunk 100 ml vízmentes dietil—étert, és a csapadékot kiszűrjük, dietil—éterrel lemossuk, és gondosan megszárítjuk. A vegyületet feloldjuk 50 ml vízben, a pH-t 1 n kálium—hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és a kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. Az így kapott vegyületet 50 ml vízmentes dimetü-formamidban oldjuk, és /Z/-2-amino-4—tiazolil/ -a-/metoxi-imino/—ecetsavat, 0,04 g N-hidroxi—benztriazolt és 0,76 g diciklohexil- karbodiimidet adunk hozzá, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot HP—20 gyantán kromatografálva /eluálószer = víz / 0,19 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 215—220 C.

6. példa

[ 3S/Z/] — 2—[( [1—/2—Amino—4—tiazolil/—2—( [ l-( [/klór-acetil/-szulfamoil]-karbamoil>-2—oxo—3-azetidinil]-amino >—2-oxo—etilidénj-amino)- . —oxi]—2—metilpropionsav—dikáliumsó.

2.0 g [1—< [/klór-acetil/-szulfamoil]—karba-, moil >—2 -oxo-3-azétidinil ]-karbamidsav-benzil— —észter-káliumsót /lásd 3. példa/ adunk 5 C-on ke’ verés közben 40 ml 40%-os ecetsavas hidrogén-bromid—oldathoz ; 5 perc múlva tiszta oldatot kapunk. Lassan hozzácsepegtetünk 200 ml vízmentes dietil— —étert, és a csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és gondosan megszárítjuk. A fehér port utána 5o ml vízben oldjuk, és a pH-t 6,5-re állítjuk, majd az oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott vegyületet 100 .ml vízmentes dimetil-formamidba oldjuk, és 2,72 g /Z/-/2-àmino -4-tiazolil/-« -<[2—/difcnil—metoxi/— '—1,1 dimetil- 2- uxo-etoxi]—imino )—ecetsavat, 0,08 .g N-hidroxi-bcnztriazolt és 1,52 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az oldatot 12 óra hosszáig keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml vízmentes dietil-éterrel keverjük, és szűrjük. A vegyületet utána 6 ml anizolban szuszpendáljuk, és—15°C-ra hűtjük. Keverés közben belecsepegtetünk 12 ml trifluor—ecetsavat olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék —10 °C fölé. Az adagolás befejezése után-10°C-on még 2 órát keverjük. Hozzáadunk 200 ml hideg dietil—étert, és a kivált vegyületet kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, szárítjuk, és 50 ml aceton: víz 11:1/ elegyben oldjuk. A pH-t 1 n kálium-hid-188986 2

roxid oldattal 6,5-re állítjuk, az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a maradék vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Így 2,25 g nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. A tisztítást HP—20-on víz eluálószerrel kromatografál- 5 va végezzük, így 0,5 g terméket kapunk, amelynek ol- i vadáspontja 220—225 °C /bomlás/

7 példa

[ 3S/Z/ ]—2—[< [ 1-/2- Amino- 4 —tiazolil/—2— —{ [ 1—{ /metoxi—acetil/—szulfamoil] karbamoil) —2— -oxo-3-azetidinil]-amino>-2—oxo-etilidén]-amino)-oxi]— 2—metil—propionsav—dikáliumsó.

A / /S/—[ 1 -< [/Metoxi-acetil/-szulfamoil]—karba-jg moil)—2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav—benzilészter-monkáliumsó.

4,4 g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/-amino ]—2 —azetidinónt felszuszpendálunk 100 ml vízmentes etil-acetátban. Az elegyet -30 °C-ra hűtjük, és keverés. 2Q közben hozzáadunk 3,12 g /klór—szulfonil/—izocianátot. A hűtést megszüntetjük, és mikor a hőmérséklet eléri a 0 °C-t, tiszta oldatot kapunk. Az oldatot 0 °C-on . 30 percig keverjük, utána 13,9 g N—/trimetil—szilil/— —metoxi—acetamidot adunk hozzá, és szobahőmérsék- 2g létén további 24 óra hosszáig keverjük. Ezután az etil— —acetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot aceton : víz /9:1 / elegyben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid—oldattal

6,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a 3Q vizes oldatot fagyasztva szárítjuk.

B! [3S/Z/]—2—[( [1—/2—Amino—4—tiazolil/—2—

—( [1—■( [/metoxi—acetil/—szulfamoil]—karbamoil)—2— -oxo—3—azetidinil]-amino >—2—oxo-etilidén] — amino ) -oxi]-2-metil-propionsav-dikáliumsó.

0,43 g /S/—[1 — ( [/metoxi-acetil/-szulfamoil]— karbamoil )—2—oxo—3— azetidinil]—karbamidsav— —benzil—észter—nronokáliumsót oldunk 50 ml vízmentes dimetil— formamidban. Hozzáadunk 0,25 g 10%-os pallíidiumos szenet, és keverés közben 30 percig hidrogéngázt buborékoltatunk át rajta. A katalizátort kiszűrjük, és 0,42 g /Z/-/2-amino—4—tiazolil/-«—{ [2-/difeníl—metoxi/-l ,1— dimetil—2—oxo—etoxi ]—imino )— —ecetsavat, 0,01 g N—hidroxi—benztriazolt és 0,24 g 45 N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá; az oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietil -éterben szuszpendáljuk, és a csapadékot kiszűrve 0,76 g anyagot kapunk. Ezt 50 3 ml anizolban szuszpendáljuk, és lehűtjük—15 °C-ra;

keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 6 ml trifluor—ecetsavat, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -10 °C fölé ne emelkedjen. Az adagolás befejezése ; után 2 órán át tartjuk ezt a hőmérsékletet. Hozzáadunk 55 ! 100 ml hideg dietil-étert, és a csapadékot kiszűrjük,

' megszárítjuk, és vízben oldjuk. Az oldat pll-ját 1 n kálilium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk, majd az oldatot HP—20 gyantán kromatografáljuk vízzel eluálva. így 200 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontig) ja 245-250°C/bomlás/.

V. példa

I [3S/Z/]-/2-Amino-4-tiazolil/-N-[l-< [/metoxi-acetil/-szulfamoil]-karbamoil >-2-ox<?-3-azeti- 65 dinil ]—«—/metoxi-imino/—acetamid— káliumsó.

5