188986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-amino)-2-oxo-1-(szubsztituált szulfamoil-karbanoil)-azetidinek előállítására
1 188^986 2 0,5 g /S/-[ 1- ( [/metoxi-acetil/-szulfamoil j— -karbamoil ) —2-oxo- 3 -azetidinil ]- karbamidsav-benzil-észter-monokáliumsót /lásd 7. À. példa/ 30 mi vízmentes dimetil—formamidban 0,25 g 10%-os palládiumosszén jelenlétében 30 percig hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és 0,22 g /Z/—/2-amino—4—tiazolil/--a-/metoxi—imino/—ecetsavat, 0,01 g N—hidroxi—benztriazolt és 0,21 g N,N’—diciklohexil—karbodiimidet adunk hozzá. Az oldatot éjszakán át keverjük, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot HP-20-on vízzel eluálva kromatografáljuk, így 0,12 | terméket kapunk. amelynek olvadáspontja 170—175°C /bomlás/ 9. példa [3S/Z/J -2-<[(l-/2-Amino—■4-—tiazolil/—2—[0 —[ [ /benzol-szulfamoil/ —karbamoil] —2-oxo—3—azetidinil )-amino ]-2-oxo-etilidén)-amino ]-oxo)-2- -metil -propionsav-dikáliumsó. A/ /S/-[l-/Szulfamoil-karbamoil/-2-oxo-3- —»7etidinil]-karbamidsav—benzil-észter—káliumsó. 1 módszer: —-11 g /S/-/2-oxo-3-azetidinil/—karbamid! sav-benzil-észtert oldunk 200 ml acetonitril és 50 ml diklór—metán elegyében. Az elegyet —50°C-ra hűtjük, és 9 g /klór-szulfonil/—izocianát 25 ml diklór—metánnal készített oldatát adjuk hozzá keverés közben. Az elegyet hagyjuk -30 °C-ra felmelegedni, utána lassan hozzáadjuk 6 g ammónia 60 ml acetonitrillel készített ! oldatát. A reakcióé légy hőmérséklete -10°C-ra és végül 0 — 5 °C-ra emelkedik. A reakcióidő 3 óra. A cím szerinti vegyület ammóniumsója kiválik, kiszűrjük, 30 g anyagot kapunk. A nyersterméket 100 — 200 mesh 1 szemcseméretű HP-20 töltetű oszlopon 2000 ml vízzel és víz : aceton /8:2/ eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. Az eluálást vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követjük nyomon. A 142 - 154.frakciókból 9,3 g terméket nyerünk bepárlással. A cím szerinti vegyület ammóniasóját 100 ml vízben oldjuk, 200 ml etil—acetátot retegezünk rá, és megsavanyítjuk. Elválasztás és a vizes réteg etil—acetáttal való kétszeri mosása után a szerves réteget telített nátrium-klorid—oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. így 8,1 g cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad savat kapunk. II. módszer: 11 g /S/-/2-oxo-3-azetidinil/-karbamidsav-benzil-észter 175 ml diklór—metánnal készült elegyét —30°C-ra hűtjük. Keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,7 g /klór-szulfonil/—izocianát 75 ml diklór—metánnal készített elejyét. Az oldat hőmérsékletét hagyjuk 30 perc alatt OC-ra emelkedni. Közvetlenül ezután a tiszta oldatot ismét lehűtjük -30°C- ; ra és 30 ml diklór-metánban oldott 8,8 g bisz/trime-1 til—szilil/—amint csepegtetünk bele, miközben száraz ; nitrogéngázt vezetünk át a lombikon. A reakcióelegy hőmérsékletét egy óra múlva hagyjuk -15°C-ra emelkedni, és további 30 percig itt tartjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk,és a maradékot 400 ml dietil— éterrel eldörzsölve 16,6 g szilárd anyagot kapunk, amelyet további 2o ml dietil—éterrel mosunk. Az éteres anyalúgból 4,2 g másodterméket kapunk. 6 A 18,0 g nyersterméket körülbelül 20 g HP-20 gyantával szuszpendáljuk 30 ml vízben, és az elegyet HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk 3 liter vízzel, 2,5 liter víz : aceton /8:2/ elegygyel, 4 liter víz : aceton /7:3/ eleggyel ;6 liter víz eceten /6:4/ eleggyel eluálva. Az utolsó oldószereleggyel kapott frakcióból 6,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk ki, amelynek olvadáspontja 150-152°C. B/ ISI— <-l-[/Benzoil-szulfamoil/-karbamoil ]-2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észter-káliumsó. 2,3 g IS/—[l-/szulfamoil-karbamoil/-2—-oxo-3 -azetidinil ]-karbamidsav-benzil -észter-káliumsót és 2,2 g kálium-karbonátot éjszakán át keverünk 50 ml vízmentes dimetil—formamidban 5 g benzoil—kloriddal és 0,6 g 4-/dimetil—amino/ -piridinnel. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot pH 1-en /vizes oldat/ etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot víz: aceton /15/ elegyben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott fehér por tisztítását HP— 20 oszlopon víz : aceton /9:1/ eluálószerrel kromatografálva végezzük, és 1,1 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 96-99 °C /bomlás/ Cr [3S/Z/]—2—< ['. i -/2-Amino—‘+-uazoüt/-i-—[ ( l-[/benzoil-szulfamoil/-karbamoil]-2-oxo-3- .,—azetidinil )-amino]-2-oxo-etilidén)-amino]-oxi>-2-metil-propionsav-dikáliumsó. o,5 g ISI—'ü-l/benzoil— szulfamoil/-karba-moil ]—2—oxo— 3 —azetidinil ) —karbamidsav—benzil— -észter-káliumsót 1 óra hosszáig hidrogénezünk 100 ml vízmentes dimetil—formamidban 0,25 g 10%-os palládiumosszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és 0,46 g /Z/—/2-amino—4-tiazolil/-a-( [2—/difenil— metoxi/— 1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]—imino ^ecetsavat, 0,01 g N-hidroxi-benztriazolt és 0,24 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az oldatot 12 óra hosszáig keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml dietil—éterrel szuszpendálva kiszűrjük, és megszárítjuk. így 0,92 g anyagot kapunk. Ezt 2 ml anizolban szuszpendáljuk, lehűtjük —10 °C-ra és 4 ml trifluor—ecetsavat adunk hozzá keverés közben. A reakcióelegy hőmérsékletét 5 órán át itt tarjuk. Ezután 100 ml vízmentes dietil-étert adunk hozzá, és a kivált anyagot kiszűrjük, 5 ml vízben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium—hidroxid—oldattal 6,5-re állítjuk. A kapott vizes oldatot HP—20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így 0,24 g terméket kapunk, amelynek olvadásponja 225-230 °C /bomlás/ 10. példa [3S/R/]—N—(2—f (1 -[/Benzoil-szulfamoil/—karba moil ]—2—oxo— 3—azetidinil)—amino]— 2—oxo—1—fenil—etil)—4—etil—2,3—dioxo-1—piperazln-karboxamid-káliumsó. 0,25 g /S/—<1 — [/benzoil-szulfamoil/-karbamoil ]—2 -oxo—3-azetidinil)-karbamidsav-benzil— -észter-káliumsót / lásd 9. B/ példa/ hidrogénezünk a 9. Cl példában leírtak szerint. A kapott oldathoz 0,17 g /R/—a-< [/4—etil—2,3— dioxo-1— piperazinil/— karbonil]-amino)—fenil-ecetsavat, 0,01 g N—hidroxi-benz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
