188986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-amino)-2-oxo-1-(szubsztituált szulfamoil-karbanoil)-azetidinek előállítására

1

188 986

—imidazolidin il—cső portok. Előnyös 3—/agjl-amino/— csoportok azok, amelyekben a csoport acil-része /Z/-—a—/alkoxi—imino/—2— amino— 4—tiazolil/—ace til_—

vagy /2/-a [/ szubsztituált alkoxi/-imino]-/2-amino-4 -tiazolil/-acetil-csoport, különösen /Z/—/2— —amino—4—tiazolil/—qí—/metoxi—imino/—acetil— és

/Z/ -/2—amino—4—tiazolil/—cr-[/l—karboxi—l—me - til—etoxi/-imino]-acetil-csoport.

A következő példák a jelen találmány speciális megvalósításai.

1. példa

[3S/Z/]—N—Ü—[/Acetil—szulfamoil/—karbamoil]— —2-oxo—3-azetidinil>—/2-amino—4—tiazolil/-a-/, /metoxi-imino/-acetamid-dikáliumsó.

A/ /S/—< l--[/Acetil-szulfamoil/-karbamoil]-2-oxo— —3-azetidinil)-karbamidsav—benzil-észter-káliumsó.

4,4, g /S/—3—[/benziloxi—karbonil/—amino]—2—azetidinont vízmentes etil-acetátban szuszpendálunk. A keveréket -5°C-ra hűtjük, és keverés közben 3,1 g / ./klór—szulfonil/—izocianátot csepegtetünk hozzá olyan ütemben., hogy a hőmérséklet 0 C fölé ne emelkedjen. További 20 percig keverjük 0°C-on. Utána 4 g hexametil-diszilazánt adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 12 órát keverjük. Hozzáadunk 3,2 g acetil— kloridot, és az oldatot ismét 48 órát keverjük. Az etil— acetátot utána vízzel mossuk, és 2 x 50 ml telített vizes nátrium—hidrogén—karbonát oldattal extraháljuk. A szerves réteget eldobjuk, és a vizes fázishoz pH 1,0- ig 25%-os vizes sósavoldatot adunk. Etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, és az oldószer le desztillálása után 4 g cím szerinti vegyületet kapunk nyers formában. Ezt feloldjuk aceton : víz /1:1 / elegyben, kálium-hidroxiddal a pH-t 6,5-re állítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kristályos, cím szerinti vegyületet dietiléterrel szuszpendálva szűrjük. További tisztítást végzünk HP— 20* gyantán víz: aceton /9:1 / eluálószerrel kromatografálva, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 130-135°C/bomlás/.

B / [3S/Z/J—N—0—[/Acetil—szulfamoil/—karbamo-il]-2-oxo -3-azetidinil)-/2—amino-4-tiazolil/—a—/ metoxi-imino/—acetamid-dikáliumsó.____

940 mg /S/—<1 -[/acetil-szulfamoil/ -karbamoil]— -2—oxo-3-azetidinil)-karbamidsav—benzil—észter— —káliumsót oldunk 50 ml vízmentes dimetil— formamidban, és 500 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében 30 percig hidrogénezzük, utána a katalizátort kiszűrjük. A szürethez 450 mg /Z/-/2-amino-4- -tiazolil/-o:-/metoxi—imino/-ecetsavat, 1 g diciklohexil-karbodiimidet és 150 mg N-hidroxi-benztriazolt adunk. Az oldatot éjszakán át keverjük, a kivált karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot HP—20* gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így 400 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 255-260 C /bomlás/.

/*A „HP-20” gyanta makropórusos sztirol/divinil— —benzol kopolimert jelent./

. 2. példa

[3S/Z/]-2-<[ < 2-[ <1—[/Acetil—szulfamoil/-karbamoU]-2-oxo-3—azetidinil )-amino]—1 -/2-amino— 4- tiazolil/-2-oxo- etilidén)-amino]-oxi)-2-metil—propionsav.

4

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

A/ 2-( [ (2—[(1— [I Acetil-szulfamoil/—karbamoil ]-—2—oxo—3— azetidinü)—amino]—1 —/2—amino—4—tiazolil/-2-oxo-etilidén)-amino]-oxi)-2-metil-propionsav- /difenil-metil/-észter-monokláliumsó.

1,38 g /S/—( l-[/acetil-szulfamoil/-karbamoil]—2-oxo-3-azetidinil>-karbamidsav-benzil—észter-káliumsót /lásd l.A. példa/hidrogénezünk vízmentes dimetil-formamidban 700 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében 30 percig, utána a katalizátort kiszűrjük. A szűrlethez 1,32 g /Z/—/2—amino-4—tiazolil/-a—< [2—/difenil—metoxi/— 1 ,l-dimetil-2—oxo—etqxi]-imino)-ecetsavat, 1,2 g diciklohexil-karbodiimidet és 150 mg N—hidroxi—benztriazolt adunk, és az oldatot 12 óra hosszáig keverjük. A kivált karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml acetonban oldjuk, szűrjük, és 100 ml ( dietil—éterbe öntjük. A kivált cím szerinti vegyületet kiszűrjük, és megszárítva 2,5 g anyagot kapunk.

B/ [3S/Z/j-2—( [(2-[(l-[/AcetiïiI-szulfamoi]/—

—karbamoil]—2—oxo— 3 — azetídinil)-amino— 1— 12— —amino —4—tiazolil/—2—oxo— etilidén)—amino]—oxi)— —2 -metil—propionsav.

2,5 g 2—(2—[ (1 -[/acetil—szulfamoil/-karbamoil]— 2 —oxo—3—azetidinil)-amino]-l— /2—amino—4— —tiazolil/ —2-oxo- etilidén)-amino] -oxi)—2-metil— propionsav-/difenil-metil/-észter- monokáliumsót szuszupendálumk 5 ml anizolban, és lehűtjük 0°C- ra. Keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 12 ml trifluor—ecetsavat a hőmérsékletet 0°C-on tartva. Az oldatot 3,5 óra múlva 100 ml dietil—éterbe öntjük, mire a kívánt termék csapadékként kiválik. A nyersterméket kiszűrjük, és HP-20 gyantán víz: aceton/9:1/eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 620 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 225—230°C /bomlás/.

3. példa

[1 —( [/Klór—acetil/—szulfamoil]—karbamoil)—2— -oxo— 3—azetidinil]—karbamidsav—benzil—észter-káli umsó

4,4 g /S/-3-[/benziloxi—karbonil/-amino]-2— —azetidinont szuszpendálunk 150 ml vízmentes etil— —acetátban. Az elegyet lehűtjük -50 °C-ra, és keverés közben hozzáadunk 3,3 g/klór—szulfonil/—izocianátot, majd hűtés nélkül addig keverjük, amig a hőmérséklet a 0°C-t eléri. Hozzáadunk 6,0 g N—/trimetil-szilil/klór—ao't'tmidot, és az oldatot éjszakán át keverjük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vízzel mossuk. A szerves réteget kétszer extraháljuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. À lúgos vizes réteget 20%-os vizes sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk,1 és 2 x 150 ml etil—acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 50 ml acetonban oldjuk, és pH—t 1 n kálium—hidroxid—oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kristályos maradékot dietil— —éterrel felszuszpendálva szűrjük, így 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

4. példa

[3S/R/]-N-< 2~[ <l-[/Acetil-szulfamoil/-karbamoil]-2—oxo-3-azetidinil)-amino]-2-oxo-l-4feml-etil)-4 -etil-2,3 -dioxo -1-piperazin —karboxamid— káíiumsó.

2