188986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-amino)-2-oxo-1-(szubsztituált szulfamoil-karbanoil)-azetidinek előállítására
1 188 986 2-nitro benzoil-, p-/terc-butil/-benzoil—, p-/terc-butil/-benzolszulfonil-, benzolszulfonil-, toluolszulfonil-csoportok, alifás acilcsoportok, például for" mil-, acetil-, propionil-, monoklór-acetií-, diklór— —acetil—, triklór—acetil—, metánszulfonil-, ctánszulfonil—, trifluor—acetil—, maleil—, szukcinil—csoportok és észterezett karboxilesoportok, például metoxi—karbonil—, etoxi—karbonil—, tere—butoxi—karbonil—, izo—propoxi— karbonil—, /2—ciano-etoxi/—karbonil— , lß,ß,ß- triklór—etoxi/— karbonil—, [j3—/trimetil—szilil/—etoxi]-karbonil—, lß~metánszulfonil— etoxi/— karbonil—, benziloxi—karbonil—, /p—nitro—benziloxi/—karbonil—, /p—metoxi—benziloxi/—karbonil—, /difenil-metoxi/—karbonil-, /metoxi-metoxi/-karbonil-, /acetil-metoxi/—karbonil-, izoborniloxi-karbonil-, fenoxi-karbonil -csoportok, valamint nem aciljellegű amino-védőcsoportok, például tritil—, 2-nitro—feniltio—, benzilidén—, 4—nitro—benzilidén—, trialkil—szilil—,benszil —, p—nitro—bcnzil—csoportok, proton, stb. említhetők. Az amino—védőcsoport fajtája a jelen találmány szerinti eljárásban nem kritikus. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen inert oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban végezzük valamilyen bázis, így trietil-amin vagy alkil-litium jelenlétében. Az aktiváló csoport a II általános képletű j3—lakiamra egymást követő részletekben is felvihető. így például az /ab/ általános képletű aktiváló csoport rajzán látható /a/, /b/, /c/ egymást követő részletek felvitelére ismeretesek különböző módszerek, amelyek alkalmazásával a II általános képletű (3-laktámra egy vagy két kapcsolási részletben vagy egyszerre felvihető az /ab/ általános képletű csoport. Egy ilyen módszer - amely előnyös - lényege az, hogy egy II általános képletű 0-laktámot előbb egy IV általános képletű izocianáttal — amely képletben Z jelentése valamilyen könnyen kilépő csoport, például halogénatom, így klóratom - reagáltatunk. A reakciót előnyösen valamilyen inert szerves oldószerben, például valamilyen halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, vagy acetonitrilben végezzük, és egy V általános képletű intermediert kapunk. Az V általános képletű intermedier valamilyen R5NH2 általános képletű aminnal, előnyösen valamilyen szililezett származék formájában, például egy VI általános képletű szilil—vegyülettel való reagáltatása egy VII általános képletű intermediert eredményez, amely egy VIII általános képletű savhalogeniddel egy IX általános képletű (3-laktámmá reagáltatható. Más módszer szerint a VI és VIII általános képletű vegyületeket először egy X általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amely egy V általános képletű vegyülettel reagáltatva egy IX általános képletű vegyületet eredményez. További másik eljárás lényege olyan IX általános képletű vegyület előállítására — amelynek képle té ben R3 jelentése amino-, alkil-amino— vagy dialkil-aminocsoport— abból áll, hogy egy V általános képletű vegyületet trietil—amin jelenlétében egy XI általános képletű karbamidszármazékkaí reagáltatunk; R4 és Rs , hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport.. Egy IX általános képletű vegyület A) védőcsoportjának szokásos módszerekkel való eltávolításával a megfelelő XII általános képletű kulcsintermedierhez vagy ennek sójához jutunk. Az illető védőcsoport-cltávolítási reakció, amelyet alkalmazunk, a jelenlevő „A,” védőcsoporttól függ. Például olyan esetben, ha Aj jelentése tere-butoxi-karbonil-védőcsoport, akkor a védőcsoport eltávolítása a IX általános képletű vegyület valamilyen savval /például hangyasavval vagy trifluor—ccetsawal/ való reagáltatásával végezhető. Olyan esetben pedig, ha például A,jelentése benziloxi—karbonil—védőcsoport, akkor a védőcsoport— eltávolítás a IX általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezésével hajtható végre. A XII általános képletű intermediernek a megfelelő I általános képletű termékké való átalakítására jól ismert acilezési módszerek használhatók. Magától értetődő, hogy az I általános képletű termékben lévő kívánt acilcsoport az előbbi XII általános képletű vegyületben az aminocsoport részére védőcsoportként is szerepelhet, vagy a II általános képletű vegyületben A, csoportként, ahol az Ai-et nitrogén—védőcsoportként határoztuk meg. Ilyen esetben nincs szükség az Ai védőcsoport eltávolítására az /ab/ általános képletű aktiváló csoport bevitele után. A módszerekre példaként egy XII általános képletű vegyület valamilyen Ri-OH általános képletű karbonsavval vagy a megfelelő karbonsav — halogenideel vagy karbonsavanhidriddel való reakciója szolgál. A karbonsavval való reakciót legkönynyebben valamilyen karbodiimid, például diciklohexil— —karbodiimid és in situ valamilyen aktív észter képzésére alkalmas anyag, például N—hidroxi—benztriazol jelenlétében hajthatjuk végre. Olyan esetekben, ha az Rí acilcsoport reakcióképes funkciós csoportokat /például amino- vagy karboxil-csoportokat/ tartalmaz, az szükséges, hogy előbb ezeket a funkciós csoportokat védjük, utána hajtsuk végre az acilezési reakciót, és végül a kapott termékről távolítsuk el a védőcsoportokat. Általánosságban a kívánt vegyületek előállítására szolgáló eljárás abból áll, hogy egy IIc általános képletű /J-laktámot — mely képletben R'j jelentése az előbb megadott R, alcsoportéval azonos, vagy az R\ —NH— általános képletű csoport valamilyen védett aminocsoportot jelent — reagáltatunk egy III általános képletű izocianáttal vagy ennek egymásutáni részleteivel — ahol R2 és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos — és ha R’i -NH— jelentése valamilyen védett aminocsoport, akkor az illető védőcsoportot elátávolítjuk, és a megfelelő acilezőszerrel a kívánt acíicsoportot bevezetve a kívánt termékhez jutunk. A II általános képletű azetidinonok az 1981. szeptember 23-án közzétett 2, 071, 650 sz. nagy-briránniai szabadalmi leírásban közölt eljárások hasznosításával állíthatók elő. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése 4—alkil—2,3—dioxo—1—piperazinil—, valamilyen 2—oxo—1—imidazolidinil—, valamilyen 3—alkil—2—oxo-1 -imidazolidinil— vagy valamilyen 3—/szubsztituált alkil/-2-oxo-1 -imidazolidinil -csoport. Előnyös speciális csoportok a következők: 4 etil^^-dioxo-l-piperazinil^-, 3-etil-2-oxo-1— imidazolidinilT és 3-/2-amino—etil/-2—oxo—1-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
