188986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-amino)-2-oxo-1-(szubsztituált szulfamoil-karbanoil)-azetidinek előállítására

1

2

188 986

47. példa

[3S/Z/]-/2-Àmino—4—tíazolil/—N—( 1—[< [13— metánszulfonil- 2 -oxo- 1 -imidazolidinil/-karbonil ]— -szulfamoil)- karbanioil ]-2—oxo-3 - azetidinil) —a - -/metoxi-imino/-acetamid-káliumsó.

Aj ISj—( 1—[< [ /3—Metánszulfonil—2—oxo—1 — -imidazolidinil/-karbonil]—szulfamoil)- karbamoil]il]-2-oxo-3-azetidinil)—karbamidsav-benzil-észter-káliumsó. _ ____

'3,0 g /S/-3-[/-benziloxi-karbonil/-amino]-2-azetidinont szuszpendálunk 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -70°C-ra hűtjük. Keverés közben hozzácsepegtetjük 2,1 g /klór—szulfonil/—izocianát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hőmérsékletet hagyjuk 0°C-ra emelkedni, és 10 percig ezen az értéken tartjuk, majd -40°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 1,7 g trietil-amint és 2,3 g 1-karbamoil-3—metánszulfonil—2-oxo-imidazolidint. A

34. A példában leírt eljárást követve 2,8 g cím szerin- j ti vegyületet kapunk.

B/ [3S/Z/]—/2—Amino—4—tíazolil/—N—(1 —[< [ ,

[ 13— metánszulfonil-2—oxo-l-imidazolidinil/-karbonil]- szulfamoil)- karbamoil] —2-oxo-3-azetidinil)—a—/me toxi—imino/—acetamid—káliumsó.

1,8 g /S/—< 1—[< [/3-metánszulfonil—2—oxo— — 1 —imidazolidinil/—karbonil]—szulfamoil)—karbamo- , il]—2—oxo— 3 —azetidinil )—karbamidsav—benzil— ész - ter-káliumsót hidrogénezünk 300 ml vízmentes dimetil-formamidban 2,0 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és 1,1 g /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/-ecetsavat, 70 mg N-hidroxibenztriazolt és 2,0 g diciklohexil— karbodiimidet adunk a szűrlethez. Az oldatot 12 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot HP-20 gyantán víz : aceton 19:11 eleggyel eluálva kromatografájuk, így 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 204 °C /bomlás/.

48. példa \

10

15

20

25

30

35

40

[3S/Z/]—2—< [<2-[< l-[( [/3-Metánszulfonil—2—oxo—l— imidazolidinil/—karbonil]—szulfamoil)—karbamoil]— 2— oxo—3—azetidinil)—amino]— 1 —\2—amino—4—ti- 45 azolil/-2-oxo-etilidén)-amino]-oxi)-2-metil-propionsav—dikáliumsó.

1,5 g /S/-( l-[< [/3-metánszulfonil-2-oxo. - 1 -imidazolidinil/-karbonil]-szulfamoil)-karbamoil]-2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észter- 50 -káliumsót /lásd 47. A példa/ hidrogénezünk 150 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,9 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és 1,23 g /Z/—/2—amino—4— -tíazolil/-«-< [ 2-difenil— metoxi/-l-dimetil-2-ox- 55 o—etoxi]-imino)-ecetsavat, 40 mg N-hidroxi-benztriazolt és 1,1 g diciklohexil-karbodiimidet adunk a szűrlethez. A 36. példa eljárását követve 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 236 °C /bomlás/. 60

moil)—karbamoil ]—2—oxo—3—azetidinil)-a—/metoxi— -imino/ -acetamid -káliumsó.

A/ /S/T< l-[< [/3-Izopropil-2-oxo-l-inudazo-lidinil/—karbonil ]— szulfamoil)-karbamoil]-2-oxo - -3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észter-káliumsó.

3,0 g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]—2—azetidinont szuszpendálunk 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük —70 °C-ra. Keverés közben hozzácsepegtetünk 2,1 g /klór-szulfonil/-izocianátot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ra emelkedni, és 10 percig ezen az értéken tartjuk, utána —40 °€-ra hűtjük az elegyet. Hozzáadunk 1,7 g trietil-amint és 2,74 g 1—karbamoil— 3— izopropil— 2—oxo—imidazolidint. A 34. A példában leírt eljárást követve 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

B/ [3S/Z/]-/2-Amino-4-tíazoIíl/-N—(l-[< [

[ /3—izopropil—2—oxo—1—imidazolidinil/— karbonil]— -szulfamoil)— karbamoil]—2—oxo—3—azetidinil)—or— -/metoxi—imino/—acetamid—káliumsó.

1,5 g /S/—< l-[< [/3-izopropil-2-oxo-l-imidazolidinil/- karbonil f—szulfonil)-karbamoil]—2—oxo—3— azetidinil)—karbamidsav —benzil—észter— -káliumsót hidrogénezünk 150 ml vízmentes dime til— —formamidban 0,8 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és 0,6 g /Z/—/2--amino—■4—tíazolil/ —Of—/metoxi— imino/—ecetsavat, 40 mg N —hidroxi—benztriazolt és 1,2 diciklohexil-karbodiimidet adunk a szűrlethez. Az oldatot 14 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot HP—20 gyantán kromatografáljuk víz : aceton /9,25:0,75/ eleggyel eluálva. így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 189 °C /bomlás/.

50. példa

[3S/Z/]—2—< [<2-[< l-[< [/3—Izopropil—2—oxo—1 —. —imidazolidinil/— karbonil]—szulfamoil)— karbamoil]— —2 —oxo—3 —azetidinil)—amino 1—1 —/2—amino—4—tiazolil/—2—oxo— etílídén)— amino]-oxi)—2—metil—propionsav—dikáliumsó.

1,5 g /S/ —( 1 —[( [/3— izopropil— 2—oxo—1—imidazolidinil/- karbonil]- szulfamoü)-karbamoiI]-2— —oxo— 3 —azetidinil)—karbamidsav— benzil—észter-káliumsót /lásd 43. A példa/ hidrogénezünk 150 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,8 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és 1,3 g/Z/—/2—amino—4—tiazolil/ —Oí—( [2— /difenií— metoxi/—1,1 —dimetil—2—oxo—-etoxi]—imino)—ecetsavat, 40 mg N—hidroxi-benztriazolt és 1,2 g diciklohexil—karbodiimidet adunk a szűrlethez. A 36, példa eljárását követve 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 234 °C /bomlás/.

49. példa

[3S/Z/J—/2—Amino-4—tíazolil/—N—( l-[< [/3-ízojnropil— 2 —oxo— 1 —imidazolidinil/—karbonil ]-szulfa- 65

16