188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
1 188 083 2 felületaktív vagy nedvesítőszereket is használunk a kompozíciókban, hogy megkönnyítsük a vegyület egyenletes eloszlatását. A kompozíciók 0,1-tői célszerűen 10-60 súlyszázalck aktív anyagot tartalmazhatnak az adagolás mód- 5 jától függően. Ma a kompozíciókat egységdózis formájában készítjük, mindegyik egység célszerűen 50-500 mg aktív anyagot tartalmaz. Felnőtt emberek kezelésére a napi adag célszerűen 100-10 000 mg, például 1500 mg, az adagolás módjától és gyakoriságától függően. 10 A találmány szerinti antibiotikus vegyületeket egyedül is alkalmazhatjuk a találmány szerinti kompozíciókban, vagy más antibiotikumokkal és/vagyjS-laktaináz inhibitorokkal kombinálva is használhatjuk. A kompozíciók célszerűen /Vlll/általános képle- 15 tű vegyületet is tartalmaznak, vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sóját vagy észterét, amelyben A jelentése hidroxil—csoport, szubsztituált hidroxil—csoport, tiol-csoport, szubsztituált tiolcsoport, amino—csoport, mono- vagy di-hidro-karbil-csoport, szubsztituált ami- 20 noscsoport, vagy mono— vagy di—acil- amino csoport. Egy további előnyös kompozíció a találmány szerinti antibiotikus vegyületet valamely /IX/ általános képletű ß lak ta máz inhibitorral vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sójával, illetve in vivo hidrolizálható ^ észterével együtt tartalmazza. További alkalmas ß-laktamaz inhibitorok közé tartozik a 6-/3—brómpenicillánsav és annak sói, illetve in vivo hidrolizálható észterei és a 6-/3-jódpenicillánsav és annak sói, illetve in vivo hidrolizálható észterei. 30 Az ilyen ß-laktamdz inhibitor-tartalmú, találmány szerinti kompozíciókat a szokásos módon készíthetjük. A találmány szerinti antibiotikus vegyületek számos gram pozitív és grant—negatív baktériummal szem- 35 ben hatékonyak, és különösen hasznosak embereknél a légzőszervi fertőzések, illetve húgyutak fertőzéseinek kezelésére és cmlőgyulladás esetén. A találmány szerinti antibaktcriálisan aktív vegyületek különleges előnye, hogy stabilak a ß laktatná/ enzimekkel szemben és ezért haté- 40 konyak a j3-Iaktamázt termelő organizmusokkal szemben is. A ß-laktam vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a ß laktám-gyűrű karbonil—csoportjával szomszédos szénatomon az a amino—szubsztituenst 45 tartalmazó a laktámot formilezzük. A találmány tárgya a /!/ általános képlctű vegyületek előállítására vonatkozó eljárás. E szerint egy /X/ általános képlctű vegyületet, amelyben bármely reaktív csőport védett lehet, formite/.ünk. A /X/ általános képierű vegyidéiben R17 jelentése valamely aminocsportot védő csoport, vagy valamely acilcsoportot, ahogy az az antibakteriálisan aktív penicillinekben és ccfalosporinokban megtalálható és amelyekben bármely reaktív csoport védett le- gg hét; és R18 jelentése valamely könnyen eltávolítható karboxilcsoportot védő csoport. Ezután adott esetben az alábbi lépések közül egyet vagy többet elvégezhetünk: i/ az R1 7 csoportot R1 csoporttá alakítjuk; ii/ az R1 8 csoportot R2 csoporttá alakítjuk; gg iii/ az egyik Z jelű csoportot egy másik Z—jelű csoporttá alakítjuk, iv/ a terméket sóvá alakítjuk. Alkalmas formilező szerek a kevert anhidridek, mint például a hangyasav-ecetsav-anhidrid. A reakciót gg-50° C és 30u C közötti hőmérséklet tartományban végezhetjük, valamely aprotonos oldószerben, mint például diklórmctán, kloroform, dimctjlformamid, tetrahid'rofurán, hexametilfoszfor-amid vagy dimctils/.ulfoxid, valamely tercier-bázis jelenlétében. A reakcióban alkalmazott tercierbázis célszerűen valamely piridin—típusú bázis, mint például piridin, lutidin vagy pikolin. A /X/ általános képletei vegyületek előállítására vonatkozó eljárás megtalálható a 3 962 214 lajstromszámú egyesült államokbeli, valamint 1348984 lajstromszámú nagy-británniai szabadalmi leírásokban. A /X/ általános képlctű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő /XI/ általános képletű vegyülctekből, amelyekben Y, R17 és R18 jelentései a fentiek és R19 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, arilcsoport vagy benzilcsoport, úgy, hogy azt vízmentes ammóniával, ammóniumsóval, vagy valamely R20-NI12 általános képletű aminnal reagáltaijuk, amelyben R20 jelentése egy könnyen eltávolítható védőcsoport, például benzilcsoport. A reakciót valamely fémion például higany, ezüst, tallium, ólom vagy rézion jelenlétében végezzük, és a védőcsoportot adott esetben történő eltávolítása után megkapjuk a /X/ általános képlctű vegyületet. A R19 jelentése alkilcsoport, akkor az 1 -6 szénatomszámú alkilcsoportok közül használható a mctil—, etil , n- vagy iso-propil—, és az n sec-iso- vagy tere— butil -csoport. Előnyösen használható alkilcsoport a metilcsoport. Ha R19 jelentése arilcsoport, akkor a használható csoportok közé tartozik a fenilcsoport, mely adott esetben 1 6 szénatomszámú alkilcsoporttal, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitro csoporttal lehet szubsztituáiva. R19 esetében előnyös alcsoportok a fenilcsoport, o—, m- vagy p metil-fenilcsoport, o-, m- vagy p -nitrofenil-csoport, mert különösen a p- metilfenil- csoport. A reakció szempontjából alkalmas oldószerek közül példaként megemlítjük a dietilétert, tetrahidrofuránt, dimetilformamidot, metanolt és a hcxametil fosz.foramidor. A reakciót általában közömbös atmoszférában és mérsékelten alacsony hőmérsékleten, azaz 100 C és 30 C közötti hőmérséklet tartományban végezzük. A reakció lefolyását a szokásos módszerekkel követhetjük, így például vékonyréteg kromatográfiával és akkor fejezzük be, amikor optimális mennyiségű termék van jelen a rcakcióclcgyben. A fenti reakcióban előnyösen használható fémion a merk úri- ion, melyet merkurí -acetát formájában használunk. A /X/ általános képletű vegyületeket előállíthatjuk valamely /XIII/ általános képletű vegyületből is, amelyben R17, R18 és R19 jelentései a fentiek; Hal jelentése klór- vagy brómatom, ha azt vízmentes ammóniával, valamely ammóniumsóval vagy R20 -NH2 képletű aminnal reagáltatjuk az előbb ismertetett módon, majd ezután adott esetben a védőcsoportot eltávolítva megkapjuk a /X/ általános képletű vegyületet. A /XIII/ általános képlctű vegyületek előállíthatok az előbb említett /XI/ általános képlctű vegyülctekből, ha azokat valamely halogénező szerrel, például klórral vagy brómmal keverjük egy közömbös oldószerben, például diklórmetánban, alacsony hőmérsékleten, például -80°C és —30°C közötti tartományban. 6
