188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
További eljárás a /X/ általános képletű vegyületek előállítására, ha valamely /XIV/ általános képletű vegyületct, amelyben R17, R1 , R19 jelentései a fentiek, vízmentes ammóniával, valamely ammóniumsóval, vagy R20- NI12 képletű aminnal keverjük az előzőekben leírt módon, majd ezután a védőcsoportot adott esetben eltávolítva megkapjuk a /X/ általános képletű vegvületet. Az ilyen reakciót célszerűen nem-extrém hőmérsékleten, például 0°C és 60°C vagy 10°C és 40°C közötti hőmérsékleten, de célszerűn szobahőmérsékleten végezzük . A reakció a szokásos módon valamely aprotonos oldószerben, páldául tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezhető. Megemlítjük, hogy a /X/ általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó fent leírt eljárások egy imin intermedier terméken keresztül mennek végbe; az ilyen intermedieren keresztül végbemenő egyéb folyamatok is ide sorolhatók. A /XIV/ általános képletű vegyülcteket a fent említett /XI/ általános képletű vegyületek oxidációjával készíthetjük el. Az oxidációt célszerűen a szokásos módon végezzük, például valamely persav, mint például pcrecetsav vagy m - klór perben/oe sav alkalmazásával általában szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleteken. Az ilyen szulfoxidációhoz alkalmas oldószerek közé tartozik például az etilacctát, kloroform, diklórmetán,dioxán és tetrahidrofurán. Az R20 jelű védőcsoportók közé tartoznak mindazok az ismert csoportok, melyeket lehasítva a -NH-csoport szabaddá válik. Példaként megemlítjük a szililcsoportokat, mint például trimctilszilil-csoport, tere -butil-dimetilszilil—csoport és a triizopiopilszilil—csoport. Előnyösen használható védőcsoport a /p-metoxi -metoxi/ fcnil— —csoport, mely cérium-ammónium-nitráttal lehasítható. Egyéb használható védőcsoportok közé tartoznak azok, melyek me talon izissel lehasíthatók, mint pl. a -C/C 02 R/^O képletű csoport. /Az ilyen csoport a - C/C02R/=C/ CII3/2/ típusú csoportokból származtathatók. További alkalmas védőcsoportok közé tartozik a 4- nitrobcnzíl-' csoport és a 2,4-dimetoxibenzil—csoport, mely káliumperszulfáttal eltávolítható. Az olyan /XI/ általános képletű vegyületek oxidációjakor, amelyek a képletben feltüntetett kénatomon kívül egyéb kénatomokat is tartalmaznak, ezek a további kénatomok is oxidálódhatnak, cs ezért szükséges lehet, hogy az így képződött szulfoxidot vagy szulfon -csoportot a megfelelő szuifiddá redukáljuk. A /XIII/ általános képletű vegyületekben Y jelentése célszerűen 0 Cll2 CZ-= képletű csoport amelyben 7. jelentése a fenti. A fenti eljárásoknál kiindulási anyagként használt 1X1/ általános képletű vegyülcteket előállíthatjuk a /XV/ általános képletű vegyületek szokásos feltételek mellett történő acilezésével. A /XV/ általános képletű vegyületekben R18, R19 és Y jelentései a fentiek. A /XVf általános képletű vegyülcteket a 7 aszubsztituált tio -cefalosporinok és a 6 a szubsztituálttio penicillinek előállítására használt módon vagy azzal analóg módon állíthatjuk elő. A /XV/ általános képletű vegyülcteket valamely Schiff bázis származékból állíthatjuk elő az első reakció vázlatban bemutatott módon. E szerint a /A/ általános képletű aminovegyületet valamely Ar CIIO általános képiem aldehiddel reagáltat-R19 általános képletű tioszulfonáttal, vagy Rl9SCl általános képletű szulfenil-kloriddal kezelve, melyben R19 jelentése a fenti, megkapjuk a /C/ általános képletű vegyületet. A Schiff -bázist savas közegben elhidrolizálva megkapjuk a /XV/ általános képletű ß-amino vegyületet. A /XV/ általános képletű vegyületet úgy is előálíthatjuk, hogy valamely /XVI/ általános képletű tio-oximot. amelyben R18 és R19 jelentései a fentiek, tri—/alkil/ foszfinnal vagy tri—/aril/ foszfinnal reagáltatunk. Ezt követően valamely sav-katalizátorral, például szilikagéllel kezeljük. Az eljárás leírása megtalálható a 4 119 778 lajstromszámú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Amer. Chem. Soc, 1980, 102, 1690. oldalán. A /XV/ és /XVI/ általános képletű vegyületek előállíthatok a 3 962 214 lajstromszámú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással is, vagy ennek megfelelő valamely módosított eljárással. A /II/ általános képletű antibakteriálisan aktív vegyületek előállíthatok a /XVII/ általános képletű vegyületekhől, amelyekben az aminocsoport adott esetben egy olyan csoporttal van szubs/.tituálva, amely mellett az adott acilezés lehetséges és R2 jelentése a fenti, ha azt valamely /XVIII/ általános képletű savból származtatható N-acilcző szerrel reagáltatjuk, amelyben R3 jelentése a /II/ általános képlete vcgyületeknek megfelelő és amelyben az egyéb reaktív csoportok védettek lehetnek. Ezután adott esetben az alábbi lépések közül egyet vagy többet elvégezhetünk: i/ bármelyik R2 jelű karboxil csoportot védő csoport eltávolítása, ii/ az oldalláncon lévő védőcsoportok bármelyikének eltávolítása, iii/ az oldallánc további átalakítása, iv/ az egyik Z csoportnak egy ettől különböző Z csoporttá történő átalakítása, v/ a terméknek sóvá történő alakítása vagy ín vívó hídrolizálható észterré történő átalakítása. Az olyan csoportok közül, melyek az acilezés véghezvitelét nem gátolják, és melyek adott esetben jelen lehetnek a /XVII/ általános képletű kiindulási anyag aminocsoporlján, megemlítjük a N —szili!, N sztannil - és a N-foszfor csoportokat, mint például a trialkil-szilil— csoportok, például a trimctilszilil—, trialkil-sztannil-csopoitok, például a tri n butilsztannil -csoport, a -l\Ra képletű csoportok, melyekben R“ jelentése alkil—, halogénalkil-, aril -, aralkil-, alkoxi-, halogén alkoxi—, ariloxi-, aralkiloxi— vagy dialkilamino-csoportok. Rb jelentése Ra val azonos vagy halogén atom, vagy Ra Rb egy üttesen egy gyűrűt képez; alkalmas fosztorcsoportok lehetnek -P/OC2IIs/2, - P/C2lI5/2 vagy m és n képletű csoportok. A karboxilesoport a fenti észterek bármelyikéből regenerálható a szokásos módszerek segítségével, melyek az illető R2 csoporthoz használhatók, például savval vagy bázissal katalizált hidrolízis vagy cnziinatikusan katalizált hidrolízis vagy hidrogenolizis. A /XVII/ általános képletű vegyidé tbc 11 lévő C02 R2 képletű csoport számára alkalmas karboxilcsoportot védő származékok közé tartoznak a karbonsavak sói és észter -származékai, mint ahogy azt az /!/ általános képletű vegyillettel kapcsolatban megjegyeztük. va, amelyben Ar jelentése arilcsoport /B/ képletű Schiffbázist kapunk. A /B/ képletű Schiff-bázist valamely bázissal reagáltatva egy anion képződik, melyet egyR1 ?S.S02 f 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
