188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
188 983 2 6 a- formamido-penicillánsavat szuszpcndálunk, majd a s/uszpenzió pH-ját trie til— amin hozzáadásával 7,5-re állítjuk be és a kapott oldatot 0° -5°C-ra lehűtve keverjük. Ezután cseppenként lo inl tetrahidrofuránban szuszpcndált [ 3-/furán-2-il-metilén-amino/-2-oxoimidazolidin—1 —il]—karbonil—kloridot adunk hozzá, az eleazolidin-1 -ilj-karbonil-kloridot adunk hozzá, az elegy pH-ját közben 7,5 értéken tartva trietil-amin hozzáadásával. A hozzáadás befejeztével az elegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten fél óráig keverjük, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A vizes maradékot kétszer mossuk etil—acetáttal és egyszer dietil-éterrel, majd 5 mólos sósavoldattal 2-es pH- rá savanyítjuk 25 ml etil-acetát jelenlétében. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist tovább extraháljuk 25 ml etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat először 2- es pH-ra savanyított vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és a szerves oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 10 ml vízben szuszpendáljuk, amely 0,018 g natriums-hidrogén-karbonátot is tartalmaz. Az elegyet leszűrve és liofilizálva 0,137 g cím szerinti vegyületet kapunk. ÍR spektrum: 7max /KBr/ 3320 széles, 1770,1722,1670, 1610, 1511, 1479, 1416, 1390, 1273, 1235, és 1210sh cm'1 ; NMR spektrum: 6 [ D20(/CD3/2S0)CD30D; 2:1:1] 0.89 és 126 / 6H, 2s, C/CH3/2/, 3.81 /4H, széles, szingulett, két Cll2’s/, 4.08 /1H, s, 3-H, 5.36/1 H, d, J8Hz, CHCO/, 5,52, /Ili, s, 5H/, 6.56 / 1H, m, furil-H/, 6.76-6.92 /3H, m, furil és 2 C6H4-H’ s/, 7.21-7.43 /2H, m, furil-H és CH-Njf, 7.57 7.73 /2H, m, két C6H4-H’( s/, 8.08 /1H, s, CHO/, 9.07/ÏH, d, J8Hz, NHCHCÖ/. MIC /jug/ml/ P. mirabilis 889 0.25. 21. példa 6 /3—[ D-2-/D-2-karbamoil -ammo 3-fenil-propionamidp/-2-/4~hidroxi-fenil/-acetamido]-6 a-formamido-penicillánsav tuítriumsnjának előállítása. 10 10 ml vízmentes acetonban szuszpendált 208 mg D-2-karbamoíl-amino-3-fenil-propionsavat vízmentes körülmények között 101 mg trietil-aminnal kezelünk, és a kapott elegyet keverés közben -10°C és -20°C közötti hőmérsékletre hűtjük. 136 mg klórhangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá és az elegyet -10°C és -20°C közötti hőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután -40°C-ra hűtjük és hozzáadjuk egy jéghideg oldathoz, amely 20 ml vízben és 5 ml acetonban 462 mg 6 j3-[ D-2-amino-2-/4-hidroxi-fenil/-acetamido]-6 a-formamido-penicillánsavat tartalmaz, és amelynek pH-ja 7,5. A hozzáadás után a reakcióelegyet fél óráig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd ugyancsak szobahőmérsékleten egy óráig keverjük. A szerves oldószereket vákuumban clpárologtatjuk, és a vizes maradékot 2x5o ml etil—acetáttal majd 50 ml éterrel mossuk. Ezután 25 ml etil -acetát és 25 ml éter jelenlétében 5 mólos sósavoldattal 2-es pH-ra savanyítjuk. A kapott fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel jól kimossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. A száraz, szilárd anyagot 25 ml vízben szuszpendáljuk és a pll-t 1 mólos vizes nátrium-hidrogén karbonát-oldattal 6,5-re állítjuk be. Az elegyet leszűrve és liofilizálva 296 mg nyers terméket kapunk. Ebből az anyagbó 200 mg-ot kromatografálva 60-as 1 szilikagélen /230-400 mesh ASTM/ és etil-acetát-propán-2-ol és víz 5:3:1 arányú elegyével eluálva 117 mg 6 /3—C D-2—/D—2—karbamoil-amino-3-fenil-própionamido/—2 -/4-hidroxi-fenil/ -acetamido ]-6 a-formami - do-penicillánsav- nátriumsót kapunk. Kitermelés 19%. IR spektrum: 7max /KBr/ 1765, 1645, széles 1600 br, 1512,1385,1265,1210 és 1178 cm-1 ; NMR spektrum: S /D20/ 0.89,1.21 /6H, 2s,2-C/CH3/2/, 2.94 /2H, m, CH2/, 4.07 /1H, s, 3-H/, 5.22 / 1H, s,5- -H, 5.48 /1H, s, NCHCO/, 6.75-6.90 és 7.05-7.40/9H, m, C6Hs és C6 H4/ és 8.05 /1H, s, CHO/. MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 2.5. 22. példa 6 ß-( 2-[ /kumarin-3-il/ karbonil-amino]-2-/4~hidroxi-fenil/-acetamido)-6 u-formamido- penicillánsav nátriumsójának előállítása. a/ Kumarin-3-karbonil klorid előállítása. 2,1 g /10 mmól/ kumarin-3—karbonsavat 10 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 óráig melegítjük 5 ml tionil-kloriddal együtt. Ezután a kis mennyiségű oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrlethez 35 nü 60-80°C- os petrol-étert adunk. A savkloridot leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. 1,63 g anyagot kapunk, kitermelés 71%, olvadáspont 138-41°C. IR spektrum: 7max /CHC13/ 1790, 1740, 1610, 1570 cm ; NMR spektrum: 6 /CDC13/ 7.30-8.10 /4H, m, fenüek/, 8.95 /1 H, s, kumarin 4-H/. b/ 6 ß—( 2-[ /kumarin-3-il/—karbonil—amino]-2—/4- —hidroxi-fen il/ —a ce t a mid o ]—6 o!-formamido-penicillánsav nátriumsójának előállítása. 0,100 g 6 ß~[ 2-amino-2-/4-hidroxi-fenil/-acetamidol-6 a-formamido-penicillansavaf szuszpendálunk 5 ml vízben és keverés közben 0°C-ra hűtjük. 2 ml tetrahidrofuránban oldott 0,060 g /1,2 egyenértéksúlynyi/ kumarin—3—karbonil-kloridot adunk hozzá, miközben a pH-t 8 -8,5 közötti értéken tartjuk 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a keverést további 1 óráig folytatjuk. Ezután további vizet, /5ml/ adunk hozzá és az oldatot etil-acetáttal kétszer mossuk. ! Minden esetben kevés vízzel visszamosva. A vizes oldatot nátrium—kloriddal telítjük és 2 mólos sósavoldattal 2 pH- ra savanyítjuk. A terméket 1:1 arányú etil-acetát és tetrahidrofurán eleggyel extruháljuk 2x20 ml felhasználásával. Az összegyűjtött extraktumokat tömény sóoldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 0,170 g terméket kapunk sav formájában. Ezt acetonban feloldjuk és leszűrjük, majd nátrium-2-etil-hexanoátnak 1,89 mólos, metil-izobutil-ketonos oldatából 0,13 ml-t j 1 tegyenértéksúlynyi mennyiséget/ adunk hozzá. Ezt követően éter hozzáadásával a lecsapást teljessé tesszük. A cím szerinti penicillinsót leszűrjük, acetonnal és -éterrel mossuk, majd megszárítjuk. 0,110 g terméket kapunk. Kitermclés 73%. Rf 0.55 n—butanol, ecetsav és víz 4:1 :i elegyében. IR spektrum: y x /Nujol/ 3250, 1770, 1710, 1610, 1565, 1510 cm , NMR spektrum: ő[ D20:/CD3/2SO£D3OD, 7:2:3] 1.13 és 1.44 /6H, 2s,/CH3/2C/, 4.22 /1H, s, 3-H/, 5.40 / 1H, s, 5 -II/, 5.67 /1H, s, NCHCO/, 6.98 /2H,d,aril H/, 7.51 5 10 ’ j i 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
