188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

Hl, ni, aril II/, 7.70-8,00 /2H, m, aril H/, 8.22 /1H, s, NHCHO/,8.86 /III, s, kumarin 4-H/.

MIC /pg/rnl/. P. mirabilis 889 10.

23. példa

6 ß~{ D-2 [4-/benziloxi-karboniloxi/-fenil]-2-\/4- -eiil-2,3 -dioxo-piperazin-l-il/-karbonil~ amino]aceiamido }- 6 OL-formamido-penicillánsav-benzilész- ter előállítása:

a / 6 a: amino -6 D—2—] 4-/benziloxi-karboniloxi/—

-fcnil]-2-/2,2,2-trikJóretoxi-karbonil-amino/— acctamido>-pcnicillánsav-benzilésztcr előállítása.

0,460 g 6 ß-( D-2-[ 4 -/benziloxi-karboniloxi/-fenil]-2-/2,2 ,2-triklôretoxi-karbonil-amino/acetainido) 6 o:-/metiItio/-penicillánsav-benzilészíert

feloldunk 7 ml vízmentes N, N—dimetil—fórmamjdban és az oldatot -40°C-ra hűtjük. 1 ml N, N-dimetil-formamídban oldott 0,81 g merkuri-acetátot adunk hozzá, majd ezt követően 0,58 ml ugyancsak N, N-dhnetií-formanndban oldott 0,011 g ammóniát. A reakcióelegyet -50 és -10°C közötti hőmérsékleten égy óráig keverjük cs azután etil -acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist négyszer mossuk vízzel, majd egyszer tömény konyhasóoldattal. Magnézium—szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60-as szilikagélen kromatografáljuk /230 nicsh ASTM/, majd etil-acctát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva 6 ce-amino-6 ß-( D-2-[ 4-benziIoxikafboniloxi/~fenil]-2--[2,2,2—triklóretoxí-karbonilamino/- acetamido>-penicíllánsav-benzilésztert kapunk.

iR spektrum: 7majCHCl3/ 3400, 3310, 3020, 2950, 1765, 1745,1685, 1605 és 1500 cm-1 ;

NMR spektrum: 8/CDC13/ Ï.00 és 1.20 /6H, 2s, 2-CH3’ s/, 2.60 /2I1, s, NH2/, 4.30 /líl, s, 3-H/, 4.64 /2H, s, Cn2CCl3/, 5.1 1 és 5,20 /4H,2s, PhCh2 s/, 5.24 /lH,d, J 7Hz, NCHO/, 536 /fii, s, 5-H/, 6.41 /TH, d, J 7 Hz, NH/, 7.10 és 7.44 /4H, 2d, J 8 Hz/, feni!/, 7.31 és 7.36 /llH, 2s, fenil és NH/.

b/ 6 /j 3 D -2-f 4-/bcnz.iloxi-karboniloxi/ - fenil]-2- 12,2,2 - triklór -etoxi-karbonilamino/-acctamido>--6 a..lormamido-penicillánsav-benzilészter előállítása.

0,256 g 6 t*-aminp-6'j3-(D~2-[benzÍloxi--karboniloxi/-fend | -2~/2.2,2TMtnklóretoxi-- karbonilamino/-acetamido) - penicillánsav-benzilésztert feloldunk 10 ml diklór metánban és az oldatot argonatmoszféréra alalt 0°C-ia hűtve keverjük, Ezután 0,26 ml piriuinnei cs 0,13 ml hangyasav-ecetsav-anhidriddel keverjük, majd 3 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott oldatot 0,5 normál sósavoldattal, majd hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal, végül tömény konyhasóoldattal mossuk és nátrium-szulfáttá! szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és 60-as szilikagélen kromatografáljuk.

/ < 230 mesli ASTM/. Az eluálást etil-acctát és hexán 1:1 arányú elegy évei végezve 0,230 g 6 ß-( D-2-[ 4 /benziloxi karboniloxi/ ' fenil] - 2 /2,2,2-triklóretoxi-karbonilamino/ acetanvido) 6 a -formamido -penicillánsavbenzilösztert kapunk színtelen hab formájában.

ÍR spektrum: 7max^^*3/ 3420, 3300, 3000 széles, 1780 síi, 1765, 1745, 1695, 1605 és 1500 cm ;

NMR spektrum: ő /CDC13/ l .00 és 1.20 /6H, 2s, C/CH3/2/, 4.36 / 1H, s, 3 II/, 4.64 /2H, s, CH2 CC13/, 5.12 és 5.20 /4H, 2s, PliCII2 k/,5.48 / 1H, d, i 7 Hz, NCHCO/, 5.56

ej 6 ß-( D-2-amino -2- [ 4~/benzÍloxi karboniloxi/ - -fenil ]-acetamido)-6 a—formaniido—pénicillánsav-benzilészter előállítása. ,

0,200 g 6 ß -( D-2- i 4~/benziloxi-karboniloxi/--fenilI -2—/22>2-triklóretoxi-karbonilamino/-acetamido)-6 a-formamido-penicillánsav-benzilésztert feloldunk 10 ml terahidrofuránban és az oldatot szobahőmérsékleten keverés közben 2 ml 1 mólos kálium-hidrogén foszfát vizes oldatával keverjük, majd ezt követően 0,400 g cink porral, anút közvetlen előtte savval kezeltünk. A keverést addig folytatjuk, amíg a védőcsoport eltávolítása teljessé nem válik /kb. 4 óra/ és az elegyet ezután celiten leszűrjük. A szűrletet betöményítjük és megosztjuk etilacetát és tömény konyhasóoldat között. Az etilacetátos oldatot magnézium-szulfáttal szárítva és betömínyítve 6 ß-( D-2-amino-2-[ 4-/benziloxi-karbomloxi/- fenil I acetamido) 6 tt-fornvaniidó-penicillánsav bcnzilésztert kapunk.

d/ 6 ß-( D-2- [ 4-/benzj)oxi-karboniloxi-feni]]-2- - [ /4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-il/-karbonilamino]-acetamido)-6 a-formamido - penlcillán$av-benzilészter előállítása.

0/200 g 6 j3-( D-2-amino-2- [ 4~/benziloxi-karboniloxi/-fcnil ]-acctamido)-6 a-formaniido - penicillánsav -benzilészlcrt . készítünk a megfelelő N-triklór-etoxikarbonil száramzékból, majd 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk. 0°C-on nitrogén atmoszféra alatt keverjük és 0,050 g 4-etil~2,3-dioxo-piperazih-1 karbonil -kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, kb. 1.óra leforgása alatt, majd betöményítjük. A maradékot etil-acetáttaí felvesszük, tömény konyhasóoldattal mossuk, nátriurri-szulfátial szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 60-as sjűlikagélcn kromatografáljuk / < 230 mesli ASTM/, 0,055 g 6 ß -( D-2-[ 4--/benziloxi/fenil]-2-f /4-etil -2,3-dioxo -piperazin~l--il/-karbonil-amino ]-acetarhido)-6 oí formaniido -pcnicillánsay-benzilészert kapunk.

IR spektrum: 7max /CIJCI3/ 3280, 2980, 2875, 17'80, 1765,1745,1710,1685,1610 és 1505 cm'1; ^

NMR spektrum: 6 /CDC13/ 0.85 és 1.12 /6H, 2s'2-CH3, s/, 1.26 /3H, t, J 7Hz, CH3 ofNEt/, 3.4-3.8 /6H, m, NCH2CH2NCH2/, 4.36 /IH, s, 3-H/, 5.07 és 5.16, /2H, Aliq, J 12 Hz, benzilcs CII2/, 5.21 /2H, s, benziles CH2/,

5.50 /IH.s, $-»/, 5.65 /1H, d, J 7Hz, NCHCO/, 7T1 és

7.53 /4H, 2d, J 9 Hz, fenil/,'7.2-7.S /10H, m, fenilek/,

8.05 és 8.69 /2H, 2 széles szingulett, NH-k/, 8.14 /Hí, d, J 7Hz, NH/.

241 példa

6 (x formaniido 6 ß ( D-2 /4 hidroxi-fenil/-2- [ /3- -metil szulfonil 2 oxo imidazolidin l il/ karbont! amino | -acetamido> penicillánsav natriuimöjának előállítása.

a; '6 ß-( D-2- [ 4-/benziloxi-karboriiloxi/fenil]-2-[/3- -metil -szulfonil-2- oxo -imidazolidin-í — il/—karbonil -aminoj-acetamido) 6 a-formaniido—penicillánsav-benzilészter előállítása.

/1H, s, 5-H/, 6.56 /1H, széles d, J 7 Hz, NH/, 7.09 és

7.47 /4H,‘2d, J 9, Hz, fenil/, 7.30 és 7.37 /11H, 2s, fenitek és NH/,8.09/1H,s,NCHO/,és8.50/lH.b,NH/.

5

10

15

20

25

30

35

40

5

50

55

60

65