188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
1 188 983 2 xil-karbamid teljesen kicsapódik, ezt leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Éterrel törénő triturálás során egy szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk /40 g/ és az eluálást 5% metanoltartalmú kloroformmal végezzük. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A kloroform -éter clegybőltörténő újra kicsapás során 0,140 g tiszta penicillinésztert kapunk,. Kitermelés 33%. Rf=0,35 10% metanol tartalmú kloroformban; /«-/ d20 ^103° /c 0.57 CIICl3-ban. ÍR spektrum: 7max /KBr/ 1770, .1740, 1710, 1680 és 1500 cin l ; NMR spektrum: ő /CDC13/ 0.85 és 1.18 /6H, 2s,/CH3/2C/, l. 23 J3H, 6, J 7Hz, CI13CH2N/, 2.22 és 2.24 /6H,2s, 2 CH3Cö/, 3.40-3.60 /4H, m, 2 CH2N/, 3.75-3.95 /2H, m, €H5N/, 4.36 /1H, s, 3-H/, 5.12 /2H, s, PhCH20/, 5.52 /1H, s, 5-H/, 5.64 /1H, d,J 7Hz, NCH/Ar/CO/, 7,12 /1 H, d, 1 7Hz,aril H/, 7.33 /6H, s, fenilck és egy aril-H/, 7.45 j 1 H, d, J 7Hz, aril H/, 8.0-8.1 /2H, széles szingulett; /éles/ s, 1H, D20-n cserélés, NHCHO/, 8.79 /1H, széles, D20 cserélés 6-NH/, 10.11 /1H, széles, J 7Hz, NH-('11/; _ . . Elemanalízis a C35 H3g N6 Ö, 2 S x 0,5 H20 képlet alapján s?ámitotrC:T4l2%; H: 5.0%fN: 10.8%. talált: C f 54,35%, H: 5,0%, N: 10,8%. ~ d/ 6 0(0 -?.—[ /4-etíI -2,3 —dioxo—(yperazín— 1 -ilf-karbóhjlamino]—2 -/3,4—diacetoxi-fenil/-acetamido)-6 a— fórmátnido-penícillánsav nátriumsójának előállítása. 0,1.00 g /Ö.13Í mmól/ 6 /3—< D—2—[ /4—etil—2,3— clioxo- pípcrazín -í —il/— 2-1 3,4-diacetoxi fenil /] acetamido )-6 a-formamido-penicillánsáv -bcnzílésztert feloldunk 10 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán és vízclegyébeu.. 4z êÎegyliez. û,05 g, 10% palládium-tartalmú szénttórdozós palládium-katalizátort adunk és szobahőmérsékleten es atmoszféra nyomáson egy óráig hidrogénezzük. Ezután, vékonyrétegkromatográfia segítségével már nem .lehet kiindulási anyagot kimutatni. A katalizátort leszűrjük és vízzel, majd terahidrofuránnal jól kimossuk. A szűrlethez 0,Ö§5 ml 2 mólos nátrium-2 - etilhexanoát oidatot adunk / az oldószer me.til-jzoEuiil-keton/ és az oldatot szárazta pároljuk. A maradékot éterrel triturálva fehéres színű szilárd anyagot kapunk, melyet leszűrünk, acetonnal és éterrel jóf kimossuk, majd megszárítjuk. 0,060 g cím szerinti penicillin nátriumsöt kapunk. Kitermelés 70%. Rf-Ö,20 4:f:l arányú n -butanol, eeetsav és víz elegyében. (R spektrum: Ymax/nujol/ 1775, 1710 sh, 1680, 1610, 150Ö cnr1 ; NMR spektrum: 5 /D20/ 0.91 és 1.27 /6H, 2s, |CH3/2/, 1.16 /3H, t, J 7Hz, C1I3CH2N/, 2.30 /6H, s, 2 CH3CO/, 3.30-3.80 /4H, ni, 2 CH2N/, 3.80-4.05 /2H, m, CH2N/, 4.15 /1H, s, 3-H/, 5.46 /IH, s, 5-H/, 5.56 /1H, s,NC-HO/, 7.15-7.55 /3H, m, arilok/, 8.07 /1H, s, NHCHO/. MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 0.5. A 6 ß-( D-2—[ /4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1 -il/—karbonba mino]-~2—/3,4 -diacetoxi—fenil/]—acetamido)-6 a -formamido -penicillánsav acetoxi csoportjait úgy távolítjuk el, hogy szubtilizin Karlsberg-gel kezeljük. így 6 ß-( D-2-[ /4-etiI-2,3-dioxo-piperazin-1-il/-karbonba mino]-2-/3,4-dihidroxi-fenil/-acetamido)-6 a-formamido-penicillánsav nátriumsöját kapjuk meg. 19. példa 6 ß-i D-2-[ 3-(2-/4-atninoszulfonil-fenil /-amino-4 -hidroxi-pirimidin -5 - il) ura idő \-2-/4 hídroxifenil-acetamido) - 6 a -formamido-penicillánsav dinátriumsújámk előállítása.. 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban nitrogén atmoszféra alatt 281 mg 4-[ /5-amino-4-hidroxi-pirimidin-2 -il/-amino]-benzolszulfamidpt szuszpendálunk és N2 alatt keverés közben szobahőmérsékleten 101 mg trietiiaminnal kezeljük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 óráig melegítjük, majd 0°C-ra hűtjjük és 1 nb 12,5 térfogat-százalékos toluolos foszgénoldattal kezeljük. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten fél óráig állni hagyjuk, majd ugyancsak szobahőmérsékleten fél óráig keverjük. A kapott elegyet vákuumban betömi nyítj ük, kb. 50 ml-nyi térfogatra. 462 mg 6 ß-[ D-2-amino-2-/4-hidroxi-feni!/-acetamidoj-6 a-formamido-pcnicillánsavat feloldunk 30 ml 50%-os víztartalmú tetrahidrofuránban 0°C- or., majd 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával a pH-t 7,5-re állítjuk be. Ezt az oldatot 0°C-on az előző bekezdés szerint készített acilezŐ-szer oldatával kezeljük, 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat egyidejű hozzáadásával, hogy a reakcióelcgy pll-ját 7 és 7,5 közötti érteken tartsuk. A hozzáadás befejeztével a reakcióelegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten fél óráig keverjük, majd szobahőmérsékleten fél óráig állni hagyjuk. A szerves oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a vizes maradékot pedig kétszer 100 ml etil—ace tájt tál J00 ml éterrel mossuk és 2 pH-ra savanyítjuk 50 ml etil— aretát és 50 ml éter jelenlétében. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, éterrel jól kimossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 200 mg nyers terméket kapunk. Ezt 20 ml vízben szuszpendáljuk, a pH-t 1 mólos vizes nátrium-hidrogén -karbonát-oldattal 7- re állítjuk be, majd az elegyet leszűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. 162 mg világos barna szilárd anyagot kapunk. Ezt szilikagélen kronatografálva /230-400 mesh ASTM/ és etil-acetát, propán-2 -ol és víz 5:4:2 arányú elegyével eluálva majd liofilizálva 52 mg 6 ß—( D-2-[ 3-(2-- /4-aminoszu.lfonil-fenil/-amino-4-hidroxi-pirimidin-5-il)-ureido]-2-/4-hidroxi-fenil/-í.ce! tmido)- 6 a—formamido—penicillánsav dinátriumsót kapunk. Kitermelés 7%. IR spektrum: 7max /KBr/ 1765, 1655, 1610, 1590, 1530 széles, 1410, 1385, 1340, 1215, 1158 és 1100 cm"1 ; ___ NMR spektrum: 5 [ /CD3/2SO + D2OJ 0.95, 1.31 [ 6H, 2s, 2-C/CH3/2], 4.10/1H, s, 3-H/, 5.30 /1H, s, 5-H/, 5.56 / 1H, s, NCHCO/, 6.88 és 7.38 /4H, ad, í 8Hz, C6H4OH/ 7.70 és 7.82 /4H, 2 széles szingulett, C6H4 S02NH2/, 8.07 /1H, széles pirimidinil/. és 8.11 /1H, s.CHO /. MIC /pg/nvl/. P. mirabilis 889 0.5. 20. példa 6 a-formamido 6 ß -< D-2-[ (3 /furán-2-il~metilén-amino/ 2 oxoimidazolidin -1 -il) karbonil-amino\-2-/4 hidroxi-fenil/ acetamido) -penicillánsav nátriumsójának előállítása. 5 ml vízben és 5 ml tetrahidrofuránban 0,23 g 6 ß-\ D-2 ~amino--2/4—hidroxi—fenil/—acetamido]— Ï9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
