188978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklo (5.2.1.0)2.6-3-aza-dekán-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

188978

2R,4S,6S,7R-triciklo[5.2.1.O2-6]-3 -aza -dekán-4- -karbonsav-dihidroklorid (Diasztereonier E')

1H-NMR (D20): 0,9 - 3,0 (ni, 18H), 3,0 - 4,9 (m,14H [ 7,2 ( s, 5H),

Diasztereonier F-bői

Na-( 1 -S-karbetoxi-3—fenil-propil)—S-lizil -1R, 2S,4R,6R,7S-triciklo[5.2.1.02-6]-3-aza-dekán-4- -karbonsav-hidroklorid (Diasztereonier F')

'H-NMR (D20): 1,0 - 3,2 (m, 18H), 3,2 - 5,1 (m, 14 H),

7.1 (s, 5H),

Diasztereonier G-ből

Na—(1 —S—karbetoxi—3—fenil—propil)—S—lizil—ÍR,

2S, 4S, 6R, 7S-triciklo[5.2.1.02-6]-3-aza-dekán—4—karbonsav—dihidroklorid (Diasztereonier G') 1 H-NMR (D20): 1,0 - 3,3 )m, 20H), 3,4 - 5,0 (m, 12 H)

7.2 (s, 5H)

Diasztereonier H-ból

Na-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)—S-lizil—IS, 2R,4R,6S ,7R-triciklo[ 5.2.1,02-6 ] -3-aza-dekán-4 -karbonsav—dihidroklorid (Diasztereonier H') ‘H-NMR (D20): 0,9 - 3,0 (m, 18H), 3,0 - 4,9 (m 14 H)

7.2 (s, 5H)

Diasztereonier K-ból

Na- -(1 -S-lcarbetoxi-3-fenil-propil)-S-lizil-l S, 2S,4S,6R,7R-triciklo[5.2.1.02-6] -3-aza-dekán-4- --karbonsav -dihidroklorid (Diasztereonier K') ‘H-NMR (D20): 1,0 - 3,1 (m, Í8H), 3,0 - 4,8 (m, 14 H),

7.2 (s,5H).

13. példa

N a— (l-S-Karboxi-3~fenil-propil)-S-lizil-lR,2R 4S ,6S ,7S-triciklo[5.2.1.02 6 ]-3-aza -dekán -4-karbonsav -hidrokloríd előállítása

0,5 g löd) példa szerint előállított etil—ész* ter-hidrokloridot 2o ml dimetoxi-etánban szuszpen dálunk és addig adagolunk hozzá 4 n vizes kálium-hid roxid oldatot, amig a pH értéke 9 — 10 lesz. Ekkor reakciókeveréket egy fél órán át keverjük, sósavval pH értékét 4-es értékre beállítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot ecetészterben felvesszük, a kapott anyagot szűrjük, az oldatot betöményítjük és a maradékot diizopropil—éterben elkeverjük. A kapott szilárd anyag mennyisége 300 mg.

‘H-NMR (D2O): 0,9 - a, 9 (m, 15H), 3,0 - 4,9 (m. 12 H)

7.2 (s,5H).

14. példa

A 13. példánál leírtak szerint eljárva az E',F’, G',H',K' diasztereomerekből kiindulva a következő dikarbonsavakat állítottuk elő: Na-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)—S—lizil—1S,2R, 4S,6S,7R-triciklo[5.2.1,02-6]-3-aza~dekán-4-karbonsav-hidroklorid

‘H-NMR (DjO): 1,0 - 3,0 (m, 15H), 3,0-5,0 (m, 12H), 7,2 (s, 5H),

Na-(1-S-karboxi -3- fenil- propil)—S—lizil—1R, 2S, 4R, 6R, 7S-triciklo[5.2.1.02-6]- 3 -aza-dekán—4—karbonsav-hidroklorid,

Na—(1—S-karboxi- 3 -fenil-propil)—S—lizil—ÍR, —2S, 4S, 6R, 7S-triciklo[5.2.1.02-6 ]- 3 -aza-dekán—4-karbonsav—hidrokloríd,

TH-NMR (D20): 1,0-3,3 (m, 16H), 3,3-5,0 (m, 11H), 7,2 (s, 5H),

Na-(1— S -karboxi-3 -fenil-propil)—S-lizil—IS, 2R, 4R,6S,7R—triciklo[5.2.1,02-6 ]—3-aza—dekán—4-karc bonsav-hidroklorid,

Na-{ 1-S-karboxi- 3 —fenil-propil)-S-lizil-lS,2S 4S,6R,7R-triciklo[5.2.1,02-6 ]— 3-aza -dekán-4- —karbonsav—hidrokloríd ‘H-NMR (D20): 1,0 — 3,1 (m, 15H), 3,1 - 4,9 (m, 12H) 7,2 (s, 5H).

«g 15. példa

S-A!anil -lR,2R,4S,6S,7S-triciklo[5.2.1.02 6]-3- -aza-dekán—4—karbonsav—tere—butil—észter előállítása

(a) lR,2R,4S,6S,7S-triciklo[5.2.1.02-6]-3-aza—dekán—4—karbonsav—tere—butil -észter és a megfelelő tükörképizomer 1:1 arányú keverékének előállítása

2,5 g ld) példa szerint előállított aminosavat 30 ml dioxánban oldunk és 2,5 ml koncentrált kénsav 20 jelenlétében 30 ml izobutilénnel szobahőmérsékleten reagáltatjuk, 14 óra reakcióidő eltelte után a reakcióe le gyet nátronlúggal meglúgosítjuk, vákuumban betöményítjük, 20 ml vízzel reagáltatjuk és az észtert metilén kloriddal kirázzuk. A metilén—klojid elpárolog- 25 tatása után 2,0 g cím szerinti terméke) nyerünk színtelen olaj formájában.

‘H-NMR-adatok: 0,9 - 3,0 (m, 6H), 1,4 - (s, 9H)

3,1 - 4,9 (m, 7H) (H/D csere után)

(b) N-Benzil-oxi-karbonil-S-alanÜ-lR,2R,4S,6S,

30 7S—triciklo[ 5.2.1.02-6] -3—aza-dekán-4-karbonsav—tere—butil—észter előállítása

1,0 g Z-ala-OH-t 10 ml dimetil-formamidban oldunk, majd hozzáadunk 0,67 g 1-hidroxí-benztriazolt és í,47 g (a) lépés szerint előállított terc-butil- 35 -észtert és a pH értékét 8,0-ra állítjuk be. A reakciókeveréket ezután jégfürdőben lehűtjük és hozzáadunk

1,05 g diciklohexil-karbo-diimidet és 20-25°C hőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután a kiváló csapadékot leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményít- 40 jük, a maradékot ecetészterben felvesszük és a szerves fázist egymást követően kálium-hidrogén-szulfát, kálium -hidrogén-karbonát, majd nátrium—klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéien ecctésztcr/ciklohexán 1:1 elegyével 4g kromatografáljuk a díasztcreomerek elválasztására. Ki- termelés: 0,7 g cím szerinti termék.

(c) S-Alanil-1R ,2R ,4S ,6S ,7S-triciklo[5.2.1.02-6]-3 aza-dekán-4-karbonsav-terc-bu.til-észter előállítása

00 1,2 g (b) lépés szerint előállított terc-butil-észtert 20 ml etanolban oldunk és 100 mg 10%-os Pd;C katalizátoron szobahőmérsékleten normál nyomáson hidrogénezzük, majd a katalizátort leszívatjuk és a maradékot vákuumban betöményítjük. Kitermelés 0,8 g színtelen olaj.

‘H-NMR (H/D csere után) : 0,9 - 3,1 (m, 6H), 1,2 (d,3H), 1,4 (s, 9H), 3,1 -5,0(m,8H)

16. példa __

N-( 1 -S R-Karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil)-S- 60 —alanil-ÍR,2S,4S,6S ,7S-triciklo[5.2.1.02 6]-3-aza-dekán -4—karbonsav-terc-butü-észter előállítása

A fenti vegyületet a 15b)példa szerint előállított vegyületből kündulva, benzoil-akrilsav-etil—észterrel reagáltatva a 10a) példánál leírt eljárás szerint állítjuk elő,

9