188978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklo (5.2.1.0)2.6-3-aza-dekán-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188978 2 17. példa N—( 1 -S ,R-Karbetoxi—3—oxo—3—fenil -propil)—S— -alanil - IR ,2R ,4S,6S ,7S-triciklu[S .2.1.02 6 ]-3 -aza - dekán -4 -karbonsav -trifluor—acetát előállítása 0,5 g 16. példa szerint előállítót tere—buti)— -észtert 5 ml trifluor—ecetsavban oldunk és 30 percig s/obahönicrsékleten keverjük, a trifluor-ccctsavat vákuumban leszívatjuk és a maradékot diizo -propil-éterben elkeverjük. Ily módon 0,25 g szilárd anyagot nyerünk 1H-NMR (H/D csere után): 1,0 - 3,2 (in, 12H), 3,3 -4,9 (ni, 13H) 7,2 - 8.2 (in, 5H) 18. példa N -(1 -S Jl-Karbetoxi—3—oxo—3—fenil—propil—S— - alanil- 1R,2R,4S,6S,7S, -triciklo[5.2.l.02 6]-3- -aza -dekán-4-karbonsav-terc-butil-észter előállítása 6 minői acetotenont, 5 mmól glioxilsav— -etil -észtert és 5 mmól 15c) példa szerint előállított terc-butil-észtert 15 ml jégecetben 36 órán át 45°C hőmérsékleten tartunk, majd az elegyet vákuumban betöményítjük, nátrium—hidrogén—karbonát oldattal semlegesítjük, végül ecetészterrel extraháljuk. A szerves fázist betöményítjük és szilikagélen ecetészter/ /cil ’ohexán 1:1 elegyével kromatografáljuk. 19. példa N—( 1 — S—Karbetoxi—3—fenil—propil) —S —alanil—1R, 2R,4S ,6S,7S-triciklo[5.2.1.02 6]-3-aza-dekán-4 - karbonsav-terc-butil-észter előállítása 5 mmól terc-butil-észtert (15c) példa szerint előállított 15 ml vízmentes etanolban oldunk, az oldat pH-ját kálium-hidroxiddal 7-cs értékre beállítjuk és hozzáadunk 0,7 g porított molekulaszitát (4 Â) és 5 mmól 2-keto-4-fenil-vajsav-etil-észtert és végül hozzácsepegtetünk 6 ml vízmentes etanolban oldott 0,6 g nátrium-ciano-bórhidridet. A reakcióelegyet 20 -- 25°C hőmérsékleten 20 órán át tartjuk,szűrjük és az. oldószert ledesztilláljuk. A maradékot ecetészter/víz elegyében felvesszük, az ecetészteres fázist bepároljuk és a maradékot szilikagélen ecetészter/ciklohexán 1:4 elegyével kromatografáljuk. 1H-NMR: 1,0 - 3,0 (m, 16H), 1,4 (s, 9H), 3,0 - 5,0 (m, 11H), 7,2 (s, 5H) (H/D csere után). 20. példa N-(l -S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lR, 2R ,4S ,6S ,7S—triciklo[5.2.1,02 6 ]-3-az.a-dekán~4- -karbonsav—hidroklorid előállítása 0,4 g 19. példa szerint előállított terc-butil—észtert 5 ml trifluor-ecetsavban oldunk és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a trifluor— -ccetsavat vákuumban lcszívatjuk, a maradékot víz/ /metanol clegyben oldjuk, acetát-töltetű ioncserélővel kezeljük, amíg a pH értéke 5 lesz. Ekkor az ioncserélőt leszűrjük, az oldat pH-ját etanolos sósavval 1-es értékre beállítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterrel elkeverjük. Kitermelés: 0,25 g. Rf : 0,42 (SiOj, metilén -klorid/metanoi 8:2). 21. példa O—Etil S-tirozinil-1R,2R,4S,6S,7S-triciklo [5.2.1. 02 6]—3—aza-dekán—4—karbonsav-tere—butil—észter előállítása (a) N—Beny.il—oxi -karbonil—O—etil—S—tirozinil— -1R ,2 R ,4S ,6S ,7 S-triciklo[5.2.1,02 -6r-3-aza-de -10 kán -4-karbonsav-tere-butil -észter előállítása A fenti vegyülctet O -etil Z— tirozin—OH es a 15a) példa szerint előállított tere butil—észter reagáltatásával a 15b) példa eljárása szerint állítjuk clő. A diasztcrcomcrekct szilikagélen ciklobcxán/ccctcszter clcgyével választjuk szét, 'H-NMR (H/D csere után): 0,9 3,0 (in, 11H) 1,4 (s, 9H) 3.0 - 4,9 (m, 12H), 6,6 — 7.0 (m, 4H), 7,2 (s, 5H). (b) O—Etil—S—tirozinil—1R,2R,4S,6S, 7S—tricikio [5.2.1.02 6 ] —3-aza-dekán-4—karbonsav—terc-butil-észter előállítása (diasztercomcr 1) A fenti vegyületet az (a) lépés szerint előállított tere-butil-észter hidrogénezésével a 15c) példa szerinti eljárással állítjuk elő. 'H-NMR (H/D csere után): 1,0 - 3,1 (m, 11H),1,3 (s, 9H), 3.1 - 4,9 (m, 10H), 6,6- —7,0 (m, 4H). A fentiekben leírt eljárással, a megfelelő anyagokból kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő: 0 -Etil—S—tirozinil— IS., 2S, 4S, 6R, 7R — triciklo [5.2.1,02-6]-3-aza -dekán-4-karbonsav-terc-butil-észter (diasztercomcr 2), O—Etil-S—tirozinil-ÍR, 2S, 4S, 6R, 7S—triciklo [5.2.1,02 6 ]—3-aza—dekán—4—karbonsav—tere—butil—észter (diasztereomer 3), O—Etil—S—tirozinil—IS, 2R, 4S, 6S, 7R—triciklo [5.2.1.02 6] -3-aza-dekán-4-karbonsav-terc-butil—észter (diasztereomer 4). 22. példa N-(S-Karbetoxi-3-oxo-3-feniI-propil-(0-etil— -S-tirozinil)- ÍR ,2R ,4S ,6S ,7S-triciklo[5.2.1.02 •ö ]-3 -aza-dekán—4—karbonsav—tere—butil—észter előállítása (diasztereomer 1)1-À fenti vegyülctet a 21b) példa szerint előállított vegyületből és benzoil-akrilsav-etil-észterből kiindulva a 10a) példánál leírt eljárás szerint állítjuk elő. Hasonlóképpen a diasztereomer 2,3 és4 vegyületekből az alábbi vegyületeket állítottuk elő: N-(l-S-karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil) — (O—etil—S-tirozinil)—IS,2S,4S,6R,7R—triciklo[5.2.1. q2.6 ]—3—aza dekán-4-karbonsav-terc—butil—észter (diasztereomer 2'), N-(l-S-karbetoxi -3-oxo-3-fenil-propil) - (0- —etil—S—tirozinil)— 1 R,2S ,4S ,6R ,7S-triciklo[5.2.1. 02-6]-3-aza-dekán -4-karbonsav-terc-butil-észter (diasztereomer 3'), N— (1 -S-karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil) —(0— —etil—S—tirozinil) - IS,2R,4S,6S ,7R-triciklo[5.2.1. ,02 6]—3— aza -dekán-4—karbonsav—tere—butil—ész ter (diasztereomer 4’). 23. példa N-(l£—Karbetoxi-3—oxo—3—fenil—propil)— (O-etil - -S - tirozinil)-1R ,2R ,4S ,6S, 7S -triciklo [5.2.1,02 ’6 ] -3-aza-dekán-4-karbonsav-triffuor-acetát előlfifá: sa A 22. példa szerint előállított diasztereomer 2 vegyületet a 17. példa szerinti eljárással alakítjuk át. 'H -NMR (H/D csere után): 1,0 3,1 (m, 16H), 3,1 -— 4,9 (m, 13H),6,6 — 7,0 (m,4H),7,2 (s, 5H). Hasonlóképpen alakítjuk át a 2', 3'és 4' diasz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
