188978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklo (5.2.1.0)2.6-3-aza-dekán-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

188978

2

10. példa

Na -(1 -S—Karbetoxi—3—felül—propil)—S-lizil—IR,2R, 4S,6S,7S—triciklo[5.2.1,02 6] -3-aza—dekán—4-kar - bonsav -dihidroklorid előállítása

(a) Na-(1-S-Karbetoxi-3-oxo- 3-fenil-pro- 5 pil)-Ne-benzil—oxi -karbonil—S-Iizin-benzil—észter előállítása

10 g 4-fenii-4-oxo-butén-2-karbonsav-etil— -észtert 100 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 19,1 g Ne-benzil-oxi-karbonil-S-lizin-benzil-észtert és 0,2gjg trietil -amint és az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betőményítjük. Az olajos maradékot (31 g) izopropil-alkohol/diizopropil-éterben oldjuk, amelyből lehűléskor 13 g Na —(1-S—karbetoxi—3—oxo-3—fenil—propil)—N e — benzil—oxi—karbonil— jg —S—lizin—benzil—észter válik ki.

[a 1,2 0 = 3,5 (c= I.CH3OH).

1H-NMR (CDCI3): 1,0- l,4(tr,3H), l’o—2,0 (m, 9H),

2.0 - 2,6 (széles s, 1H), 2,9 - 3,9

(m, 6H), !0.

3,9 - 4,4 (q, 2H), 4,6 - 4,9 (széles

s, 1H),

5.0 - 5,2 (dupla s, 4H), 7,1 - 8,1 (m, 15H).

(b) Na -(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-Ne-ben- 15 zil- oxi-karbonil—S—lizin előállítása

4,0 g (a) lépés szerint előállított lizin-benzilészter-származékot 50 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 0,6 g 10%-os Pd/C katalizátort és 0,6 g koncentrált kénsavat és normál nyomáson, szobahőmérsékleten W 6 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort leszívatjuk és az etanolos oldatot 1,4 g szilárd nátrium-hidroxiddal elkeverjük. Az oldatot ezután centrifugálással betöményítjük, a maradékot vízben oldjuk és a vizes fázist ecetészter/metílén-klorid elegyévcl extraháljuk. A szer- >- 35 vés fázist eldobjuk, a vizes fázist vákuumban betörné- • nyítjük és a maradékot metanolban elkeverjük. A metanol elpárologtatása után olajos maradék marad viszsza, amely diizopropil—éterben elkeverve szilárd anyaggá alakul. A kitermelés 2,0 g Na (I-S~karbetoxi-3-W —fenil—propil) -S—lizin.

'H-NMR (D20): 1,0 - 1,4 (tr, 3H), 1,0 - 2,5 (m, 9H),

2.5 - 4,4 (m, 9ff), 3,9 - 4,4(q, 2H).

4.5 - 5,0 (m, 1H), 7,1 - 7,6 (m, 5H),

m/e:336 15

3,4 g Na-(l-S-karbetoxi-3-fcnil -propil)-S—lizint 30 ml meíilén-kloridban oldunk, lehűtjük 0°C- ra, hozzáadunk jéghú'íés mellett 2,1 g trietil—amint, majd 1,9 g klór-hangyasav-benzil--észtert és a reakciókeveréket 0°C-on 1 órán át keverjük, végül szobahőmér-50 sékletre hagyjuk melegedni. Ekkor a metilén-kloridos oldatot vízzel, nátrium-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel kirázzuk, szárítjuk és betöményítés után az ólajós maradékot szilikagélcn metilén-klorid/metanol eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 2,0 g Na-(l-S-55 karbetoxi—3—fenil—propil)-Ne -benzil—oxi—karbonil—-S—lizint nyerünk.

'H-NMR (DjO): 1,0 - 1,4 (tr, 3H), 1,0 - 2,5 (m, 9H),

2.5 - 4,4 (m, 9H), 3,9- 4,4 (q, 2H)„

4.5 - 5,0 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,1 -80 -7,5 (m, 10H)..

(c) Na—(1—S-Karbetoxi -3—fenil—propil)—Ne—benzil— oxi -karbonil —S —lizin—1R,2R,4S,6S,7S-tri-ciklo[5.2.1.02-6]—3— aza—dekán-4—karbonsav— benzil— észter előállítása

8

500 mg le) példa szerint előállított benzilészter-hidrokloridot 900 mg b) lépes szerint előállított N a-(l-S-karbctoxi -3-fcnil-propil)-Ne-bcnzil -oxi—karbonil-S—lizinncl rcagáltatunk az 1 f) példánál leírtak szerint. Feldolgozás után a reakciókcverékböl 1,5 g olajos anyagot nyerünk ki, amely két diasztereonier vegyület keveréke.

A diasztereomer keverékből az egyes komponenseket kromatografálással (szilikagél, cíklohcxán/ ecetészter 2:1) választjuk szét. Az oszlopról először lejövő komponens a cím szerinti vegyület.

‘H-NMR (CDCI3 H/D kicserélés után D20): 0,9-3,1 (m, 18H),

3,2 - 5,1 (m, 14H), 5,1 -5,3 (ds, 4H),

73 -7,6 (m, 15H).

(d) Na-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-lizil—1R ,2R ,4S ,6S ,7 S—t riciklof 5.2.1.02 ■6 ] -3—aza— -dckán-4-karbonsav—dihidro -klorid előállítása

500 mg (c) lépés szerint előállított vegyületet 20 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében normál nyomáson hidrogénezzük, a reakció befejeztével a katalizátort leszívatjuk, az etanolos oldatot etanolos sósav oldattal 1-es pH-ra beállítjuk, majd az etanolt eltávolítjuk. A maradékot diizopropil— -éterrel elkeverjük, így 200 mg szilárd anyagot nyerünk.

NMR (D20): 1,0 - 3,1 (m, 18H), 3,1 - 5,2 (m, 14H),

7,2 (s, 5H).

11. példa

A 3e) példa szerint előállított amin.osav-benzil -észterből és a 10b) példa szerint előállított S-li,un -származékból kiindulva a 10 c) példa szerint eljárva a következő vegyöleteket állítottuk elő: Na-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-l-Ne-ben'.il-oxi-karbonil-S-lizil-lS,2R,4S,6S,7R-triciklo [5.2.1,02-6] -3-aza-dekán-4-karbonsav-benzil-észter (Diasztereomer E)

Na—(1 -S-karbetoxi-3—fenil—propil) -Ne—benzil— -oxi karbonil-S-lizil-ÍR,2S,4R,6R,7S-triciklo [5.2.1.02-6]—3-aza—dekán—4—karbonsav—benzil-ész ter (Diasztereomer F)

Na—(l—S-karbetoxi—3—fenil-propil)—Ne-benzil-oxi-karbonil-S-lizil-lR,2S,4S,6R,7S-triciklo [5.2.1,02-6]—3 -aza-dekán-4-karbonsav-benzil-észter (Diasztereomer G)

Na-(1 -S-karbetoxi-3-fenil-propil)-Ne-benzil-oxi -karbonil-S-lizil-1 S,2R,4R,6S,7R-triciklo [5.2.Î.02-6] -3 -az.a—dekán—4—karbonsav-benzil-észter (Diasztereomer H)

lS,2S,4S,6R,7R-triciklo[5.2.1.02^]—3—aza—_ dekán-4 karbonsavból kiindulva Na—(1—S—karbeto-’ xi -3 - fenil -propil( Ne -benzil -oxi-karbonil-S-lizil—1S,2S,4S,6R,7R—triciklo[5.2.1.02-6]—3—aza—dekán -4-karbonsav—benzil —észtert állítunk elő (Diasztereomer K).

12. példa

A lOd) példa szerint eljárva az E, F, G, H, K, diasztereomerek hidrogénezésével a következő vegyületeket állítottuk elő:

Diasztereomer E-ből

Na-(1 -S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-lizil-lS,