188978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklo (5.2.1.0)2.6-3-aza-dekán-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188978 2 szer, mint például metanol, etanol vagy tere -butanol vagy víz vagy ezek keverékének jelenlétében 20— 140°C, előnyösen 60-100°C közötti hőmérsékleten végezzük. Bázisként célszerűen alkáli— vagy töldalkáli— hidroxidokat, így például nátrium-, kálium- vagy bárium hidroxidot vagy alkáli -alkoholátokat, mint például nátrium metilátot vagy kálium tere butanolátot alkalmazhatunk. A Favorskii reakcióval előállított (III) általános képletű vegyületek, amelyekben W= hidrogénatom, racemátok és diasztereomer -keverék formájában képződnek. A (IX) általános képletű ketonokból kiindulva a (lila) és (lilb) általános képletű vegyületek képződnek a tükörkép-izomerekkel együtt, mig a (X) általános képletű ketonokból kiindulva a (lile) és (Ilid) általános képletű vegyületek keletkeznek a megfelelő tükörkép-izomerekkel együtt. Mind a négy vegyületben (lila - Ilid) a 2-es és 4-cs szénatomokon levő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-konfigurációjúak, a (Illa) és (lilb) képletű vegyületekben a pirrolidingyűrű a biciklikus gyűrűrendszerhez képest endo-állású, mig a (lile) és (Ilid) képletű vegyületekben exo—állású, a 4-es szénatomon levő -C02W csoport pedig a 2-cs szénatom hidrogénjéhez viszonyítva a (Illa) és (lilb) képletű vegyieteknél cisz -helyzetű, a (lile) és (Ilid) képletű vcgyületeknél pedig transz helyzetű. A találmány szerinti eljárásnál mind a megfelelő racemátok, mind a diasztereomerkeverékek alkalmazhatók .A racemátok a peptidkémia ismert módszerei szerint optikai antipódjaira szétválaszthatok. Ugyancsak ismert módszerekkel, így például frakcionált kristályosítással vagy a megfelelő derívátképzés módszereivel a diasztereomer-keverékeket is diasztereomerekre bonthatjuk. A racemátok a peptidkémia ismert módszerei szerint optikai antipódjaira szétválaszthatok. Ugyancsak ismert módszerekkel, így például frakcionált kristályosítással vagy a megfelelő derivátképzés módszerével a diasztereomer keveréket is diasztereomerekre bonthatjuk. A (III) általános képletű aminosavakat adott esetben észterekké alakíthatjuk. Előnyösek a terc-butil-észter és a benzil-észter, amelyeket a peptidkémia ismert eljárásaival állíthatunk elő. így például a tere -butil-észtert előállíthatjuk, ha az aminosavat inert szerves oldószer jelenlétében (például dioxán) és sav, mint például kénsav jelenlétében izobutilénnel reagáltatjuk. A karbonsavat semleges vagy gyengén bázikus pH-tartomány mellett szerves oldószer, mint például piridin és propil—foszfonsavanhidrid jelenlétében terc-butanollal a megfelelő észterré alakítjuk, majd erősen lúgos közegben vizes alkáli oldattal az MSC védőcsoportot eltávolítva nyerjük a (III) általános képletű vegyületet terc-butil-észter formájában (W= trec-butil— csoport). A (II) általános képletű vegyület benzil-észterét ismert módon benzil-alkohollal a tionil-kloriddal állítjuk elő. A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek — a képletben Y, Z = hidrogénatom, R'= metilcsoport, R2= metil- vagy etilcsoport és X = fenilcsoport — ismertek (37 231 számú európai szabadalmi bejelentés). Előállításuk különböző eljárásokkal történhet. 4 Egyik cljárásválto7atnál a (VII) általános képletű ketonból indulunk ki, amelyet szintén a fentiekben ismertetett (Vi) általános képletű vegyülettcl, az ismert Mannich reakció szerint, és a (XVI) általános képletű aminosavval - a képletben R1 jelentése a fenti és W jelentése hidrogénezésscl vagy savas reakcióval lehasítható csoport, különösen benzil- vagy tere —butil— csoport — (XVIi) általános képletű vegyületté — a képletben R1, R2, X és W jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy ha W jelentése hidrogénezéssel lehasítható csoport, különösen benzilcsoport, R2 jelentése nem lehet W‘ jelentésével azonos - alakítjuk. Ha a W csoport lehasítását hidrogénezéssel, például palládium jelenlétében 3 mólekviv"'ens hidrogénnel végezzük, olyan (II) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben Y, Z = hidrogén. H a hidrogénfelvétclt 1 mólekvivalcnsnél megállítjuk, olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Y és Z együtt oxigént jelentenek. Ugyanezt a vegyületet állíthatjuk elő, ha a (XVII) általános képletű vegyületben W csoportot savval, például trifluor-ecetsavval vagy sósavval, inert oldószer, mint például dioxán jelenlétében távolítjuk el. A (XVII) általános képletű vegyületek szintén előállíthatok a korábban már említett (V) általános képletű és a (XVI) általános képletű vegyületek Michael- addíció reakciójával,. Előnyös különösen ez az eljárás olyan (XVíl) képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 metilcsoportot, R2 etilcsoportot és X arilcsoportot jelent. A (XVII) általános képletű vegyületek diasztereomer-keverék formájában keletkeznek. A (XVII) képletű vegyületek előnyös diasztereomeijei azok, amelyekben a *-gal jelölt királis szénatomok mindegyike S konfigurációjú. Ezeket keverékükből például kristályosítással vagy szilikagélen való kromatografálással választhatjuk el. Az ezután végzett W csoportok lehasításánál a királis s, énatomok konfigurációja rém változik. Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállításánál kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületet egy (XVIII) általános képletű — a képletben V jelentése védőcsoport és R1 jelentése a fenti—N—’védett 2-aminokarbonsawal reagáltatjuk. V védőcsoportként terc-butoxi - vagy benziloxi-karbonil -csoportot alkalmazhatunk, amelyeket a reakció végén eltávolítunk. A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű vegyületek előállítására, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását a peptidkémiában ismert kondenzációs reakciók szerint végezzük. Kondenzálószerként például diciklohcxil— karbo—diimidet és I-hidroxi—benzo—tirazolt használhatunk. A W csoportok savas- lehasításánál savként előnyösen trifluor-ecetsavat vagy sósavat alkalmazunk. Ha W = benzilcsoport, a benzilcsoport eltávolítását hidrogénezéssel, előnyösen palládium-katalizátorral végezzük. A (III), (IV) és (I) általános képletű vegyületek előállításánál a köztitermékeknél a 2-es és 6-os szénatom konfigurációja változatlan marad. A (III) általános képletű vegyület előállítása során a (III) általános képletű vegyületek keverékét nyerjük, amelyeket átkrisátályosítással vagy kroina-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60 65
