188978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklo (5.2.1.0)2.6-3-aza-dekán-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188978 2 tográfiával választhatunk el egymástól. A (III) általános képletű vegyületek racém keverékük formájában képződnek és a további reakciók során ilyen formában is felhasználhatók. A racématok azonban ismert módszerekkel, mint például sóképzés optikailag aktiv bázisokkal vagy savakkal, optikailag aktív antipódjaikra választhatók és a további reakciókban ilyen formában is alkalmazhatók. Ha az (I) általános képletű vegyületek racém formájukban keletkeznek, enantiometjeikre való szétválasztást szintén az ismert módszerek valamelyikével, így például optikailag aktív savval vagy bázissal való sóképzéssel vagy kromatográfiával végezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, ha R jelentése hidrogénatom, ismert módon ekvivalens mennyiségű savval savaddiciós sókká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik hosszantartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, és erősen gátolják az Anginotensin-Converting-enzim (ACE-gátlók) működését. Orális,adagolás esetén a dózis átlagos súlyú felnőtt beteg esetén 1 - 100 mg, előnyösen 1 - 40 mg egység-dózisonként, ami megfelel 0,013 — 1,3 mg/kg/ nap, előnyösen 0,013 - 0,53 mg/kg/nap mennyiségnek. A dózis súlyosabb esetekben növelhető, mérgező hatás eddig még nem volt megállapítható. A dózis csökkenthető is, elsősorban akkor, ha egyidejűleg diuretikumot is alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű. vegyületek orális vagy parenterális, gyógyszerkészítményekké egyaránt feldolgozhatok. Orális készítmény esetében az aktív vegyületet a szokásos hordozóanyagokkal, stabilizálószerckkel és inert higítóanyagokkal elkeverjük és ismert módon a kívánt formájú készítménnyé, így például tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzóvá, vagy vizes alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Inert hordozóanyagként például gumiarábikumot, magnézium—karbonátot, káliumfoszfátot, tejcukrot, glükózt, keményítőt, különösen rizskeményítőt alkalmazhatunk. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként növényi vagy állati olajakat alkalmazhatunk, így például napraforgóolajat vagy csukamájolajat. Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a találmány szerinti eljárással előállított aktív vegyületeket vagy sóikat a szokásos oldószerekkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldat—, szuszpenzió— vagy emulzió-formájú készítménnyé alakítjuk. Oldószerként alkalmazhatunk vizet, fiziológiás sóoldatot, vagy alkoholokat, így például etanolt, propándiolt vagy glicerint, továbbá cukoroldatot, így például glükóz vagy mannit -oldatot, vagy mindezek keverékét. A következő példákkal bemutatjuk a találmány szerinti eljárást, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk. A példákban szereplő NMR adatok (hacsak nincs másképpen megadva) CDCl3-ban való méréssel nyertük és jelentésük 5 (ppm). 1. példa N-( 1 -S -Karbetoxi-3 -fenil -propil) -S -alanil-1R, 2R ,4S ,6S ,7S —triciklo [5.2.1.02-6] -3-aza-dekán -4-karbonsav—hidroklorid előállítása (a) (±) Endo-triciklo[6.2.1.02 T]-3—aza-4-oxo -—undekán előállítása 7,8 g (±) endo-triciklo[6.2.1.02-7]-3-oxodekánt (J. 'Org. Chem., 32 3120 /1967/ 52 ml 95%-os 5 hangyasavban oldunk és hozzáadunk 10 perc alatt 26 ml 95%-os hangyasavban oldott 9,1 g hidroxilamin-O-szulfonsavat, majd két órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük, jéggel elkeverjük és jéghűt és mellett koncentrált nátron-lúggal semlegesítjük, metilén— kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és centrifugálással töményítjük. A nyers kitermelés 7,4 g keverék, amely a cím szerinti vegyület endo és exo keverékéből áll, amelyeket kromatografálással szilikagélen metilén -klorid/metanol 95 5 arányú elegyével választunk el. Hozam 4,5 g, o.p.: 170-172°C. (b) (±) Exo-triciklo[6.2.1.02-7]—3—aza-4-oxo—5,5-diklór—undekán előállítása 4,5 g (a) lépés szerint előállított laktámot 70 ml vízmentes kloroformban oldunk, hozzáadunk keverés közben szobahőmérsékleten 5,6 g foszfor-pentakloridot, majd 30 perc alatt 8 ml kloroformban oldott 7,8 g szulfonil—kloridot és az egész keveréket 3 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és telített kálium-karbonát oldattal semlegesítjük. A kloroformos fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A terméket szilikagélen 95 : 5 arányú metilén—klorid/me ■ tanol eleggyel kromatografáljuk. Hozam:3,7 g, o.p.: 199 — 200°C. (c) (±)Endo-triciklo[6.2.1.02-7]—3-aza-4-oxo-5- klór-undekán előállítása 29 g (b) lépés szerint előállított diklór-laktámot és 1,7 ml trietil-amint 170 ml etanolban oldunk, majd hozzáadunk 0,7 g Raney-nikkel katalizátort és hidrogénezzük, 1 mól ekvivalens mennyiségű hidrogén felvétele után a műveletet megszakítjuk, a katalizátort leszívatjuk és az etanolos oldatot vákuumban betömyényítjük. A maradékot ecetsavban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A kapott anyagot szilikagélen 95:5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel kromatografáljuk. Hozam: 1,7 g,o.p. : 179—181°C. (d) 1R,2R,4S,6S,7S—Triciklo[5.2.1,02-6]—3—aza—dekán—4 -karbonsav és 1 S,2S,4R ,6R,7 R—triciklo [5.2.1,02-6]-3-aza-dekán-4-karbonsav 1 : 1 arányú keverékének előállítása 1,3 g (c) lépés szerint előállított monoklór - —laktámot 2,2 g 39 ml vízben oldott bárium-hidroxid— -oktahidráthoz adagolunk forralás közben, majd a keveréket 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, konc,, kénsavval a pH értékét 6,5-re beállítjuk és további egy órán át melegítjük visszafolyatás mellett. Ezután a rcakciókeveréket lehűtjük, és a csapadékot leszűijük. Az anyalúgot szárazra pároljuk és a maradékot ecetészterrel átkristályosítjuk. Hozam: 1,1 g, Rf: 0,61 (Si02, CH2C12/CH30H/CH3C00H/H20 20:15:2:4). Az 1H—NMR (270 MHz) adatok szerint a reakció folyamán kisihennyiségű IS, 2S, 4S,6R,7R-triciklo [5.2.1.02-6] -3—aza-dekán—4—karbonsav és 1R,2R, 4R, 6S, 7S—triciklo[5.2.1,02-6]-3-aza-dekán—4- -karbonsav is képződik, amely azonban elválasztható. (e) 1R ,2R ,4S ,6S ,7 S—Triciklo[ 5.2.1 02 •6 ]—3— —aza —dekán—4 karbonsav—benzil-észter— -hidro-klorid és lS,2S,4R,6R,7R-triciklo[5.2.1.02 6]-3-aza-dekán -4-karbonsav- . —benzil-észter—hidroklorid 1:1 arányú keverékének előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 46 50 » 60 65 5
