188978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklo (5.2.1.0)2.6-3-aza-dekán-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188978 2 (a) (11) általános képletű vegyülctet - a képletben n, R1, R2, X, Y és Z illetve a CO-CH(R')-NH csoport jelentése az (1) általános képletnél megadottakkal azonos - (111) általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos és W jelentése hidrogénatom vagy egy savas vagy bázisos úton vagy hidrogénezéssel lehasítható csoport, előnyösen tere—butil— vagy benzilcsoport -a peptidkémia ismert amid—képzési eljárásai szerint reagáltatjuk és adott esetben savas vagy lúgos kezeléssel vagy hidrogénezéssel a W csoportot és adott esetben további savas vagy lúgos kezeléssel az R2 csoportot is lehasítjuk: (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y és Z együtt oxigénatomot jelentenek, (b, ) (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rr A és W illetve a (CO-CHÍR’j-NH-csoport jelenté-se a fenti -(V) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és X jelentése a fenti - ismert módon a Michael reakció szerint [Organikum, 6. kiadás, 492 /1967/]rea-agáltatjuk és adott esetben a W és/vagy R2 csoportokat a fentiekben leírtak szerint lehasítjuk: vagy (b2) (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Rt, A és W illetve a -CO-CH(Ri)-NH-csoport jelentése a fenti -(VI) általános képletű vcgyülettel - a képletben R2 jelentése a fenti - és (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése a fenti — az ismert Mannich-reakció szerint [Bull. Soc. Chím. France, 625 /1973/] reagáltatunk, majd végül adott esetben a W és/vagy R2 csoportokat a fentiekben leírt módon lehasítjuk, (c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben Y és Z mindegyikének jelentése hidrogénatom, a (IV) általános képletű vegyületet a J. Amer. Chem. Soc., 93, 2897 /1971/ folyóiratban leírtak szerint (VIII) általános képletű vegyülettel.— a képletben R2 és X jelentése a fentiek szerint reagáltatjuk, majd a kapott Schiff-bázist redukáljuk és a W és/vagy R2 csoportokat adott esetben lehasítjuk, a Schiff-bázis redukcióját végezhetjük katalitikus vagy elektrolitikus úton vagy redukálószerek, mint például komplex boranátok, előnyösen nátrium--bór-hidrid vagy nátrium —cianobór alkalmazásával, A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben a 2-es és 4-es helyzetű szénatomon levő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-konfigurációjúak, a pirrolidín -gyűrű a biciklikus gyűrűrendszerhez viszonyítva endo—vagy exo—helyzetű és a 4-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódd —C02W csoport a 2-es szénatomhoz kötődő hidrogénhez cisz vagy transz orientációjú, a W csoport jelentése savas vagy bázikus úton vagy hidrogénezéssel eltávolítható csoport és A jelentése ~CH2 -CHj -csoport, a következőképpen állítjuk elő. Kiindulási anyagként (IX) vagy (X) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek ha a 2-es és 6-os szénatomon levő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz konfigurációjúak és a ciklopentanon—gyűrű a bieiklusos gyűrűrendszerhez képest end »-helyzetű, a (IXa) és (IXb) képleteknek, ha pedig exo-helyzctű, a (Xa) és (Xb) képleteknek felelnek meg. A (IXa) és (Xa) általános képletnek megfelelő vegyületek is és a (IXb) és (Xb) általános képletnek megfelelő vegyületek is ismertek. [J. Org. Chem. 39, 1850 /1974/, illetve J Org. Chem. 32,3120 /1967/]. A (IX) és (X) általános képletű ketonokat ismert eljárással (XI) általános képletű oximmá vagy oxim-származékká alakítjuk át. A (XI) általános képletben a 2-es és 6-os C-atomon levő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz konfigurációjúak, a ciklopcntángyűrű a biciklikus rednszerhez képest endo- vagy exo állású, A jelentése -CH2-CH2-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, alkíl -,aril--,aralkil—,—S03H, aril -szulfonil-csoport, vagy más egyéb olyan csoport, amely a Beckmann-átalakításra alkalmas. R3 előnyös jelentései: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil—, 6-9 szénatomos aril-, 7-10 szénatomos aralkil -, S03H—, benzol—szulfonil— és p—toluol—szulfonil-csoport. A (XI) általános képletű vegyületeket a Beckmann-átalakítással [Organic Reactions, íl, 1 — 156 /1960/] ásványi sav, mint például kénsav vagy polifoszforsav, vagy ha R3 = H, benzol-szulfonilklorid vagy p-toluol-szulfonilklorid és bázis, mint például trietil-amin, vagy pedig szerves sav, mint például hangyasav jelenlétében (XII) általános képletű vegyületté alakítunk. A (XII) általános képletben a 2-es és 7-es szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest cisz konfigurációjúak, a laktámgyűrű a biciklus gyűrűrendszerhez képest endo- vagy exoállású és A jelentése a fentiekben megadottakkal azonos. A Beckmann-reakció során képződő terület-izomereket átkristályosítással vagy oszlopkromatográflával könnyen eltávolíthatjuk. A (XII) általános képletű vegyületeket (XIII) általános képletű vegyületekké halogénezzük, a képletben A jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór vagy brómatom • A reakciónál halogénezőszerként például szervetlen savhalogenideket, mint például PC1SS02C12, P0C13,S0- Cl2' PBr3, vagy halogéneket, mint például bróm, alkalmazhatunk. Előnyös halogénezőszer a PC15 vagy PO—■ C13S02C12-vei kombináltan. A reakció során köztitermékként először egy imid-halogenid képződik, amelyet azután a fenti halogénezőszerekkel reagáltatva majd bázikus körülmények között, előnyösen vizes alkáli karbonát jelenlétében végzett hidrolízissel a (XIII) képletű vegyületté alakítunk. A (XIII) általános képletű vegyületeket ezután poláris protikus oldószerrel, mint például alkohol, előnyösen etanol, vagy karbonsav, mint például ecetsav és savmegkötőszer, mint például nátrium-acctát vagy trietil-amin, jelenlétében (XIV) általános képletű vegyületekké — a képletben A és Hal jelentése a fenti — alakítunk katalitikus redukcióval. Katalizátorként például Raney-níkkelt, palládiumot vagy csontszénhordozójű platinát alkalmazhatunk.___ A (XIV) általános képletű vegyületek a (XII) általános képletű vegyületek közvetlen halogénezésével is előállíthatok. A (XIV) általános képletű vegyületek az ismert Favorskii -reakció segítségével bázis jelenlétében olyan (III) általános képletű vegyületté alakíthatók, amelyben W jelentése hidrogénatom, majd ezek adott esetben észterezhetők. A Favorskii reakciót oldó3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
