188975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1-fenoxi-2-propanol-származékok előállítására
1 188975 2 Találmányunk tárgya eljárás új /I/ általános képletű 3—amino— 1— fenoxi-2—propánotok és sóik valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 3647. M, 4061. M számú francia gyógyszer- illetve 70.13806.sz. szabadalmi leírásból valamint . a 3.203 992-sz. Amerikai Egyesült Államok-belí szabadalmi leírásból ismeretes, hogy a 3—amino—1—fenoxi— 2- propanol-származékok j3—blokkoló tulajdonsággal rendelkeznek. Azonban mivel ezeknek a származékoknak számos hátrányos tulajdonsága van, például a fiblokkoló hatás toleranciája és/vagy időtartam szempontjából, sosem kerültek forgalmazásra. Meglepően azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti 3— alkil -amino—1—(2—klór—3,5— dimetoxi—fenoxi) —2—propánotok nem rendelkeznek a fenti hátrányos tulajdonságokkal, és terápiásán sokkal hatékonyabbak, mint a 3647. M. és 4061.M.sz. francia gyógyszer szabadalmi leírásban leírt 1—(3,5—dimetoxi—fenoxi)— 3—izopropil—amino—2— propanol illetve a 7o, 13806. sz. francia szabadalmi leírásban említett 1— (3,5—dimetoxi— fenoxi)-/-3^terc—butil—amino—2—propanol, és legalább olyan érdekesek, mint a szerkezetileg különböző propanolok, az 1—(izopropil-amino)—2—(naftloxi)—2—propanol, egy fi-blokkoló referenciaanyaga. A találmány szerinti 3—amino—1—fenoxi—2—propanol származékok olyan /I/ általános képletű 3-alkil-amino—1—(2—klór—3,5—dimetoxi—fenoxi)—2—propanolok, melyek képletében R jelentése -CH(CH3)2 vagy —C(CH3)3 csoport, ill. ezek addiciós sói. Praktikus szempontból a találmány szerinti vegyületek közül előnyös az 1—(2—klór—3,5— dimetoxi—fenoxi) -3-terc-butil-amino-2-propanol és addiciós sói, különösen a hidrokloridja. Állaton és emberen végzett kísérletek bizonyították, hogy a 3-terc-butil-aminoszármazék és sói sokkal aktívabbak, mint a 3 —izopropil—amino—származék ill. ennek sói. Addiciós són az /I/ általános képletű vegyidet szabad bázis formájának egy szerves vagy szervetlen savval képzett sóját ill. ammonium sóját értjük. Sóképzés' szempontjából előnyösen használható savak a sósav, hidrogén-broinid, salétromsav, kénsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, ben/oésav, fahéjsav, mandulasav, citromsav, almasav, borkősav, aszparaginsav, glutaminsav, p—toluol—szulfonsav és metánszulfonsav. Ammonium sók képzéséhez különösen előnyösen használható vegyületek a jód-metán és a klór-metán. A gyógyászatban a savaddiciós sók, különösen a hidroklorídok használhatók előnyösen. A 3-amino-l—fenoxi—2-propanol találmányunk szerinti szármatékait önmagában ismert módon, szokásos módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő. Az eljárás két lépcsőből áll: a/ 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a 2—klór—3,5—dimetoxi—fenolt cpiklórhidrinnei reagáltatjuk, így az 1— (2—klór—3,5-dimetoxifenoxi) -3,5 -cpoxi—propánt kapjuk, majd b/ a kapott epoxidot egy NH2R képletű aminnal — mely képletben R jelentése izopropil—vagy tere— —butil—csoport— reagáltatjuk egy rövid szénláncú alkohol jelenlétében, előnyösen egy 1—3 szénatomot tartalmazó alkoholban, különösen előnyösen ctanolban vagy metanolban. Az a/ eljáráslépésben előnyösen 1 mól /II/ általános képletű vegyületet reagáltatunk 4-10 mól /III/képletű 2. vegyülettel, 2—5 órán keresztül 100—120°C közötti hőmérsékleten. Az epiklórhidrin egyben oldószerül is szolgál. Katalizátorként piridint alkalmazunk. A b/ eljáráslépésben 1 mól /IV/ képletű epoxidot 8- 12 mól /V/ általános képletű aminnal reagáltatunk etanol jelenlétében a reakcióközeg visszafolyatás hőjnérsékletén legalább 0,5 órán keresztül. Néhány /I/ általános képletű vegyület fizikai állandóit nz I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Vegyület Kódszám R Olvadás] 1(b) CRL 41058 t—C4H9 216°C 2(a)í —C4IÍ9 85°C 3(b) CRL 41045 i -C3H7 206°C 4(a)i--CjH, 97°C jelölések : a) szabad bázis b) hidroklorid Az /I/ általános képletű 3-alkil-amino-l-(2-kIór—3,5 dimetoxi—fenoxi)-2—propanolok és addiciós sóik /3-blokkoló gyógyszerként alkalmazhatók, Gyógyszerkészítményekben legalább egy /I/ általános képletű vegyületet vagy r.em toxikus addiciós sóját használhatjuk /3-blokkoló vegyületként fiziológiásán alkalmas hordozóanyaggal összekeverve. A találmány szerinti vegy áletek, különösen a szabad bázisok más vegyületek in te rrnedie íjéiként is alkalmazhatók, mint erre 82.17935. sz. francia szabadalmi bejelentésünkben - amelynek bejelentési napja a jelen bejelentésével megegyezik — rámutattunk. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa I-(2-klór 3,4-dimetoxi-fenoxi)-3-terc-butilamino—2—propanol-hidroklorid (CRL 41 058) előállítása 1/ 2—klór-3,5-dímetoxi—fenol 75 g /0,487 mól/ 3,5 -dimetoxi-fenol és 400 ml széntetraklorid keverékéhez 70,5 g /0,528 mól/ N-klór—szukcinimidet vezetünk be részletenként 2,5 óra alatt, mialatt a keverék hőmérsékletét 35- 40cC-on tartjuk. Ezután az elegyet 0,25 óra alatt 70°C-ra melegítjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vákuum alatt szárítjuk. Az így kapott bepárlási maradékot vákuum alatt desztillációval, majd a desztillátumot vízzel tisztítjuk. 56,5 g/61,65%/
