188975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1-fenoxi-2-propanol-származékok előállítására
2—klór—3.5- dime toxi—fenolt kapunk. O.p. (Köflcr):57°C. 2/ ] -(2-klór-3,5-dimetoxi—fenoxi) -2,3-cpoxi—propán 40 g/0,212 mól/ 2— klór-3,5-dimetoxi-fenolt és 133 ml /1,697 mól/ epiklórhidrin clegyét 0,25 ml piridin jelenlétében további 4 órán keresztül 115aC-on reagáltatjuk. A reakcióközeget szárazra pároljuk, a maradékot etil—acetáttal felvesszük és az etil-acetátos fázist egymást követően nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás, majd az oldószer lehajtása után sűrű barna olajat kapunk. Az olajat izopropanolban való kristályosítással tisztítjuk, így 36,5 g /70,4%/ 1—(2—klór—3,5-dime toxi—fenoxi) -2,3-epoxi-propánt kapunk csokoládébarna por formájában. O.p. (Köfler): 96°C. 3/ CRL 41 058 36 g /0,147 mól 1—(2—klór—3,5-dimetoxi—fenoxi) -2,3— cpoxi—propán és 150 ml vízmentes etanolban oldott 107,55 g /1,472 mól/ tere—butil—amin keverékét 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és az így kapott maradékot diizopropil—éterből való átkristályosítással tisztítjuk, 37 g l-(2—klór-3,5-dimetoxi—fenoxi)-3- —terc-butil-amino—2-propanolt kapunk bézs színű por formájában. O.p. (Köfler): 85°C. Az így kapott szabad bázist vízmentes etanolban oldjuk és sósavas etanollal visszafolyatás közben forraljuk. A kapott csapadékot összegyűjtve 36,3 g /69,75%/ CRL 41 058-at kapunk enyhén bézs szinű por formájában. O.p. (Köfler): 216°C. 2. példa 1— (2—klór-3,5-dimetoxi-fenoxi)-3— izopropil-ami-no-2-propanol-hidroklorid (CRL 41. 045) előállítása Az 1. példa 3/ lépésében leírt eljárást követve, de tere—butil—amin helyett izopropil—amint használva CRL 41 045-öt kapunk. O.p. (Köfler) :206°C. A következő vizsgálatokat a CRL 41 058 kódjelű vegyülettel végeztük. A kísérletek során — ha mást külön nem jelzünk— a CRL 41 058-at gumiarábikum vizes oldatában szuszpendáltuk úgy, hogy a koncentrációja nagyobb vagy egyenlő legyen mint 3 g/1 és desztillált vízben oldottuk úgy, hogy a koncentrációja kisebb legyen, mint 3 g/1, és az így elkészített oldatokat intraperitonálisan adagoltuk 20 ml/kg mennyiségben him egerekbe és 5 ml/kg mennyiségben a him patkányokba. Toxicitás A him egerekbe intraperitoneálisan adagolva a hatóanyagot az LD0 /maximális nem—letális dózis/ nagyobb, mint 64 mg/kg és az LD30 / az a dózis, amelynél az állatok 30 %-a elpusztul/ 128 mg/kg. A CRL 41 058 kevésbé toxikus, mint az 1—(3,5—dimetoxi— fenoxi)—3—tere—butil—amino—2—propanol—hidroklorid, amelynek LDSo értéke him egér esetén 73mg/ k8-Általános viselkedés és reaktivitás 3 egérbe ill. patkányba intravénás CRL 41 058-at adagoltunk, majd a kezelés után 15 és 30 perccel, 1,2,3 és 24 órával megfigyeltük az állatokat. A következőket észleltük. 1/ az egerek esetén- 0,5 mg/kg, 2 mg/kg és 8 mg/kg dózis ugyanolyan tüneteket okoz,-32 mg/kg dózis 3 egérből 2 esetén futó megnyugvást okoz (30 perc elteltével, 15 és 30 perc között 3 állatból 2 esetén légzési zavarok jelentkeznek, 2/ a patkányok esetén- 0,25 mg/kg, 1 mg/kg és 4 mg/kg dózis ugyanolyan tüneteket okoz, ... •/-16 mg/kg dózis 30 perc után futó megnyugvást okoz és 30 perc elteltével visszaszorítja a légzést (3 állatból 2 esetén). Szív -, és érrendszeri tulajdonságok vizsgálata \ Altatott kutya Három pentobarbitállal altatott kutyába (átlagos súlyuk: 13,6 kg) egymást követően 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5mg/kg és 10 mg/kg CRL 41 058-at adagoltunk intraduodenálisan. A vérnyomást, a pulzust, a combcsonti artériás áramlási sebességet, a gerinc artériás áramlási sebességet, a rektális hőmérsékletet és a bőr színét figyeltük. Néztük az epevezeték lekötése után az epecsatorna katéterezésével összegyűjtött epe szinét is. A CRL 41 058 a szívverés lelassulását okozza 0,5 mg/kg dózis adagolás fölött, de a vérnyomásra nincs megkülönböztetett hatása, nem vertcbrális értágító. A femorális áramlási csebesség növekedését a három kutya közül csak egynél észleltük, amelynél a kontroll áramlási sebesség alacsony volt (24 ml/perc). A másik két kutyánál az áramlási sebesség csökken. A rektális és bőr hőmérsékletek kissé változtak. A bőr és az epe szine nem változott. ______ Miután összesen 19 mg/kg CRL 41 058-at adagoltunk, azt tapasztaltuk, hogy az izoprenalin 14—[ 1 — hidroxi— 2—[( 1 —metil—etil—amino]— etil)—1,2—benzoldiol / hatása erősen lecsökkent: 3 rig/kg izoprenalin 119 Hgmm diasztolés vérnyomást eredményezett 48 Hgmm helyett és a pulzus 110 ütés/perc volt a kontroll állatnál mért 245 ütés/perc helyett. Azon két kutya 3 889' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
