188959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-merkapto -1,2,3-tiadiazol származékok előállítására
1 2 188 959 A találmány tárgya új eljárás a (IX) általános képletű 5-merkapto-l,2,3-tiadizaol-származékok előállítására. ‘ A (IX) általános képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és 5 M jelentése nátrium- vagy káliumatom. Az 5-merkapto-l,2,3-tiadiazol káliumsóját a J. Heterocyclic Chemistry 15, 1298 (1978), felhasználását pedig a J. Med. Chem. 22, 1214 (1979) helyen ismertetik. A vegyületet a 7-amino- 10 cefalosporinsav előállításához használják, mely utóbbi antibiotikus hatású vegyület. Kísérleteink során kidolgoztunk egy eljárást, mellyel az 1,2,3-tiadiazoI-szármázékok magasabb kitermeléssel, egyszerűbb eljárással állíthatók elő. 15 Az eljárás során nem használunk diazometánt és tiofoszgént, és emellett nem képződik izomer 1,3,4-tiadiazol. A találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlaton mutatjuk be.___ 20 A találmány értelmében úgy járunk el, hogy' egy (I) általános képletű szubsztituált hidrazint, ahol Rx jelentése p-toluolszulfonil-, karbarrioil- vagy 2—4 szénatomos karbalkoxicsoport, 25 egy (II) általános képletű szubsztituált a-halogén-acetaldehiddel vagy egy megfelelő ketonnal reagáltatunk, ahol R2 jelentése a fenti, így egy (III) általános képletű a-halogén-acetaldehid(vagy -aceton-)hidrazont kapunk, ahol 30 Rí és R2 jelentése a. fenti és X jelentése klór-, bróm-vagy jódatom. Ezt a kondenzációt előnyösen vizes oldatban, nátrium-acetát jelenlétében, szobahőmérsékleten néhány óra alatt hajtjuk végre. A kapott (III) ál- 35 talános képletű hidrazont egy (IV) általános képletű alkil-tiopropanoát-sóval, ahol M jelentése, a fenti és R3 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, reagáltatjuk rövidszénláncú alkanololdószerben, forrási hőmérsékleten néhány óra 40 hosszat, így a megfelelő (V) általános képletű alkil-3-(formil-(vagy acetil-)me til-tio) propanoáthidrazont kapjuk, aholHi ,HR2 és R3 jelentése à fenti. Úgy is eljárhatunk, hogy egy 45 Na-S-CH2CH2C02R3 képletű 3-tiopropanoát- • nátriumsót, ahol R3 jelentése a fenti egy (Rá Ö)2- CR2CH2Br képletű 2,2-dialkoxi-etil-bromiddal, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, célszerűen metanolban, visszafolyási hőmérsékleten, néhány óra 50 hosszat kondenzáltatunk, és így a megfelelő (VI) általános képletű alkil-3-[(2-dialkoxi-etil)-tio]/ propanoátot kapjuk, ahol R2 és R3 jelentése a fenti. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etilacetáttal extraháljuk, és így tisztított (VI) általá- 55 nos képletű vegyületet kapunk, melyet 1%-os sósavval szobahőmérsékleten hidrolizálunk. így (VII) általános képletű alkil-3-[(2-oxo-etil)-tio]propanoátot kapunk, ahol R2 és R3 jelentése a fenti. A kapott (VII) általános képletű vegyü- 60 2 letet (I) általános képletű szubsztituált hidrazinnal kondenzáltatjuk, nitrogénatmoszférában, néhány óra hosszat, etanol jelenlétében, visszafolyatási hőmérsékleten, majd etil-acetáttal extraháljuk és szilikagéloszlopon kromatografáljuk, etil-acetát és hexán elegyével eluálva, így (V) általános képletű alkil-3-(formil-(vagy acetil-) metil-tio)-propanoát-hidrazont kapunk. Az (V) általános képletű vegyület ciklizálását metilén-kloridban tionil-klorid és trie tű-amin segítségével végezzük; néhány óra hosszat, szobahőmérsékleten. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk hexán és etil-acetát 4 1 arányú elegyével eluálva, így (VIII) képletű 5-(alkoxi-karbonil-etil-tio)-l ,2,3-tiadiazolt kapunk, ahol R2 és R3 jelentése a fenti. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet nátrium- vagy kálium-metoxiddal kezeljük, metanolban, szobahőmérsékleten, egy óra hosszat, majd dietiléterrel kicsapjuk a (IX) általános képletű 5- merk ap to-1,2,3-tiadiazol-alkálifémsót. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa. Metil-3-{2,2-dietoxi-etil-tio)-propanoát (VI) 12,05 g metil-3-tio-propanoátot feloldunk 5C ml metanolban. Keverés közben hozzáadunk 5,4 g nátrium-metoxidot részletekben. Ezután cseppenként hozzáadunk 19,7 g 2,2-dietoxietil-bromidot, majd az oldatot 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, mialatt csapadék képződik. A kapott szuszpenziót vákuumban bepároljuk, míg az összes metanol nem távozik, majd a maradékot 50-50 ml víz és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az etilacetátos fázisokat egyesítjük, szántjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot vákuumban ledesztilláljuk, és így 12,3 g cím szerinti terméket kapunk. F. p.: 109—112 °C (0,6—0,7 Hgmm). 2. példa Klór-acetaldehid-szemikarbazon (III) 34,9 g 45%-os klór-acetaldehid-oldatot 100 ml vízzel felhígítunk, és leszűrjük. A szürletet hozzáadjuk 22,2 g szemi-karbazid-hidroklorid és 30 g nátnum-acetát-trihidrát 100 ml vízzel készült oldatához. Az elegyet összekeveijük, és éjszakán át állni hagyjuk. A szilárd fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és e tan ólból átkristályosítjük. így a cím szerintiTerméket kapjuk, melynek olvadáspontja 133—135 °C (boml.). 3. példa ■ Metil-3-(formil-metil-tio)-propanoát-szemikarbazon (V) 1,08 g nátrium-metoxid, 2,4 g metil-3-tio-propanoát és 2,72 g klór-acetaldehid-szemikarbazon 40 ml metanollal készült elegyét 4—5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szürletet bepároljuk, és a kapott
