188937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-cefem- 4-karbonsav-származékok előállítására

1

188 957

2

2. táblázat*

EDso (mg/kg)

Vizsgált

mikroorganizmus

a találmány szerinti vegy ület (1. megj.)

Cefenoxim (2. megj.)

Ceftazidim (3. megj.)

Staphylococcus

aureus

Smith

1,71

(1,56)

5,32

(1,56)

7,85

(12,5)

Escherichia

coli

KC-14

0,05

(0,05)

0,16

(0,025)

0,08

(0,05)

Serratia

marcescens

7006

0,14

(0,05)

0,88

(0,2)

0,54

(0,2)

Citrobacter

freundii

916

0,06

(0,1)

0,19

(0,05)

0,15

(0,39)

Enterobacter

aerogcncs

816

1,37

(0,39)

23,85

(1,56)

26,38

(6,25)

Megjegyzés:

* a zárójelben megadott számértékek az egyes vizsgált vegyületek M. I. C. (minimális inhibiálási koncentráció) (mikrogramrn/ml) értékei.

1—3. megegyeznek az 1. táblázat lábjegyzetével.

1. példa

1. 3,2 g (Z)-2-[2-/tritil-amino/-tiazol-4-ilj-2-/[2-pirrolidon-3-il]-oximino/-ecetsavat szuszpendálunk 60 ml tetrahidrofuránban és 1,27 g 1-hidroxi-benztirazolt és 1,93 g diciklohexil-karbcdiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, 3 órán át. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk vákuumban. A maradékot etilacetátban újraoldjuk és az oldatot 1 %-os sósavval, majd 5 %-os vizes nátriuinhidrogénkarbonát oldattal, végül vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot ezután megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ezután a kapott maradékot szilikagclen kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: Kloioformmetanol: 98,5:

: 1,5). 4,3 g terc.-butil-7j3-[(Z)-2-/2-(tritil-amino)-tiazol-4-il/-2-[(2-pirrolidon-3-il)-oximinoJ-acctamido]-cefalosporanátot kapunk halványsárga porként.

Op.: 135-145 °C (bomlik).

NMR (CDCI3)5: 1,52 (9H,s), 2,02 (3H,s), 2,2-2,7 (2H/n), 3,0-3,5 (4H,m), 4,5-5,3 (4H,m), 5,6-6,0 (lH,m), 6,70 (lH,s), 6,9-7,5 (17H,m), 8,4-8,7 (1H, széles).

2. 20 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol keverékéhez 1,0 g terc.-butil-7ß-[(Z)-2-/2-(tritil-amino)-tiazol-4-il/-2- [/2-pirrolidon-3-il/-oximino]-acetamido]-cefaiosporanátot adunk és az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten ke- 5 verjük. Ezután vákuumban bepároljuk, hogy a trifluorecetsavat eltávolítsuk. A maradékhoz étert adunk és a kapott port leszűrjük. A porszerű csapadékot 10 ml vízben szuszpendáljuk és nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, hogy feloldjuk. Az oldatot etilacetáttal 10 mossuk és Amberlite XAD-2 nemionos polimer gyantából készült oszlopon kromatografáljuk víz aluens alkalmazásával (Rohm and Haas Co., USA által gyártott bejegyzett gyanta). A cefalosporin vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűtjük és vákuumban az oldószert el- 15 párologtatjuk. A maradékhoz ezután acetont adunk és a kapott porszerű csapadékot leszűrjük. 320 mg nátrium- 7j3-/(Z)-2-[2-amino-tiazol -4-il]-2-[/2-pirrolidon-3-il/-oximino]-acetamido/-cefalosporanátot kapunk színtelen porként.

20 NMR (D20)5: 2,10 (3H,s), 2,2-2,7 (2H,m), 3,15-3,85 (4H,m), 4,6-5,00 (2H,m), 5,01 (lH,t,J = 7Hz),

5,16 (lH,d,J = 5Hz), 5,77 (lH,d,J = 5Hz), 6,98 (lH,s).

25 2. példa

1. 4,0 g (Z)-2-[2-/tritil-amino/-tiazol4-il]-2-[/2-pirrolidon-3-il/-oximino]-e3etsavat oldunk 30 ml tetrahidrofurán cs 10 ml N,N-dimetiI-acetamid keverékében és

30 1,27 g l-hidroxi-bcnzotriazolt cs 1,93 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 0—5 C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 30 ml 15 % víztartalmú, N,N-dimetil-acetamid-víz elegyhez öntjük, ami 2,12 g 7-amino-cefaIosporin savat és 4 g tri- 35 etilamint tartalmaz. A beadagolást jeges hűtés közben végezzük. Ezután az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten

1,5 órán át keverjük. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük és a szűrlctct vákuumban bepároljuk, hogy az oldószert eltávolítsuk. A maradékot 300 ml jeges vízbe önt- 40 jük. Az elegy pH értékét nátriumhidrogénkarbonát segítségével 8 értékre állítjuk be, etilacetá: tál mossuk, majd pl 1 érteket 2 n sósavval 3 értékre állítjuk be és ctilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz étert adunk 4fc és a kapott port leszűrjük. 3,1 g 7ß-/(Z)-2-[2-tritil-aminotiazol-4-i1]-2-[/2-pirroli don-3 -il/-oximino]-acetamido/-cefalosporin savat kapunk.

NMR (DMSO-d6)5: 2,03 (3H,s), 2,1-2,5 (2H,m),

3,0-3,7 (4H,m), 4,4-5,2 (4H,m), 5,5-5,9 (lH,m), 5C 6,71 ( 1 H,s), 7,0-7,6 (15H,m), 7,84 (lH,s), 8,80 (1H, széles s), 9,50 (1H, széles d).

2. 40 ml 80 f-'-os vizes hangyasavat adunk 3,0 g 7/3- /(Z)-2-[2-/triti!-amino/-tiazol-4-il]-2-[/2-pirrolidőn-3-ii/-55 oximinoj-acctamido/-ccfalosporin savhoz és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a vizes keveréket nátriumhidrogénkarbonát segítségével semlegesít- 60 jük, majd éterrel mossuk. Ezután a vizes keveréket Diámon HP-20 nemionos polimer gyantán (szabadalmazott márkanév, Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japán terméke) víz eluens alkalmazásával oszlopkromatografáljuk. A cefalosporin vegyületet tartalmazó frakciókat ösz- 65 szegyűjtjük, vákuumban szárazra pároljuk. 1,5 g nátri6