188937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-cefem- 4-karbonsav-származékok előállítására
1 188 93 7 2 um-70/(Z)-2-[2-amino- tiazo! -4 - il J - 2 - [/2-pirrolidon -3 - il/oximino]-acetamido/-cefalosporanátot kapunk. A termék fizikai-kémiai sajátságai megegyeznek az 1-2. példában kapott termékével. 3. példa 1. 3,25 g (Z)-2-[2-|tritil-amino|-tiazol-4-]-2-[/2-pirrolidon-3-il/-oximino]-ecetsavat Oldunk 200 ml tetrahidrofuránban és 3,14 g benzhidriI-7í3-amino-3-[/l-metil-lH- tetrazol-5-il/-tiometil]-3-cefém-4-karboxilátot és 1,03 g 1-hidroxi-benztriazolt, valamint 1,57 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldhatatlan csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és 1 %-os sósavval, 5 %os vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és vizes telített sóoldattal mossuk majd megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiásan (eluens etilacetát-benzoi = 5:2) tisztítjuk. 3,7 g benzhidril-7|S-[(Z)-2-/2-(tntil-amino)-tiazol-4-il[-2- [/2-pirrolidon-3-il/-oximino]-acetamido]-3-[(l -metil- 1H- tctrazol-5-il/-tiometil]-3-cefém-4-karboxilátot kapunk. Op.: 122-126 °C (bomlik). NMR (CDC13)5: 2,2-2,7 (2H,m), 3,0-3,5 (2H,m), 3,6-3,75 (2H,m), 3,78 (3H,s), 4,2-4,4 (2H,m), 5,03 (2H,m), 5,7-6,05 (lH,m), 6,75 (lH,s), 6,88 (lH,s), 7,1-7,5 (27H,m), 8,80 (1H,széles). 2. 10 ml trifluor-ecetsav és 0,5 ml anizol keverékéhez hozzáadunk 860 mg benzhidril-7ß-[(Z)-2-/2-(tritil-amino)-tiazol-4-il/-2-[/2-pirrolidon-3-il/-oxirnino]-acetamido)- 3-[/l-inetil-lH-tetrazol-5-i!/-tiometi!]-3-cefcm-4-karboxilátot és az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket vákuumban bepároijuk és a trifluorecetsavat eltávolítjuk. A maradékhoz étert adunk és a maradék port leszűrjük. A porszerű csapadékot szuszpendáljuk vízben és nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, hogy feloldjuk. Az oldatot etilacetáttal mossuk, majd Amberlite XAD—2 (bejegyzett márkanév, a Rohm és Haas Co., USA gyártmánya) nem ionos polimer gyantán oszlopkromatográfiásan víz eluens felhasználásával tisztítjuk. A cefalosporin vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban szárazra pároljuk, 0,3 g nátrium-7/3-[(Z)-2-/2-aminotiazol-4-i1/-2-[-pirrolidon-3-il/oximino]-acetamido]-3-[/1 -metil-1 H-tetrazo! - 5 - il / - tiomctil]-3-cefém-4-karboxilátot kapunk. NMR (DMSO-d6)ő: 2,1-2,5 (2H,m), 3,1-3,5 (2H,m), 3,94 (3H,s), 4,2-4,5 (2H,m), 4,6^1,8 (lH,m), 5,03 (1 H,d.J = 5Hz), 5,5-5,8 (lH,m), 6,76 (lH,s), 7,3 (2H, széles s), 8,00 (ÍH,s), 9,55 (1H, széles). 4. példa 0,57 g oxalil-kloridot adunk -5-0 °C közötti hőmérsékleten 15 ml kloroformot, amely 0,35 g dimetil-formamidot tartalmaz és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Az. clcgyhez ezután —30 —35 °C-on 1,54 g (Z)-2-[2-/tritil-amino/-tiazol-4-il]-2- [/2-pirrolidon-3-il/-oximino]-ecetsavat, 0,3 g trietilamint és 15 ml kloroformot adunk és 5 percen át ugyanezen a hőmérsékleten tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk —35—30 C-on 1,82 g 7j3-amino-3-/lpridinio-metil/-3-cefém-4-karboxilát dihidroklorid 10 ml k orofonnban és ehhez hozzáadott 4 ml N,0-bisz-/trin etil-szilil/-acetamidban készült oldatát és az elegyet 10 percen át ugyanezen a hőmérsékleten, majd egy órán át -30—10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékhoz 60 ml 80 %-os hangyasavat adunk. A vizes elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük és a szűrletet etilacetáttal mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot vízben oldjuk és Dianion HP-20 (bejegyzett márkanév, a Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japán, terméke) nemicnos polimer gyantából készült oszlopon oszlopkromatrgrafáljuk. Az oszlopot először vízzel mossuk, majd 20 %-os metanollal eluáljuk. A cefalosporin vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk és a kapott porszerű csapadékot leszűrjük. 0,84 g 7/3-[(Z)-2-/2-aminotiuzo]4-il|-2-[/2-pirrolidon-3-il/"Oximino]-acctamido]-3- /1 -piridino-inetil/-3-cefém/4/karboxilátot kapunk. Op.: 250 °C. NMR (D20) 6: 2,2-2,7 (2H,m), 3,1-3,7 (4H,m), 4,0-5,5 (4H,m). 5,80 (lH,d,J = 5Hz). 6,92 (lH,s), 7,8-9.1 (5H,m), [a]2D° = + 13,4° (C= 1,0, H20). 5. példa 1,56 g oxalil-kloridot adunk — 5— 0°C közötti hőmérsékleten 39 ml kloroformban oldott 0,99 ml dimeíilformamidhoz és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután 4,23 g (Z)-2-[2-|tritilanino/-tiazol4-il|-2-[/2-pirrolidon-3-il/-oximino]-ecetsav (d-izomer), 0,84 g trimetilamin és 39 ml kloroform elégi ét adjuk hozzá -30 °C-on. A reakcióelegyet 5 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 7(3-amino- 3-'l-piridimometil/-3-cefém-4-karboxilát klorofonnos oldatát, amelyet 5,0 g cefém vegyület dihidroklorid 39 mi kloroformban való szuszpendálásával, majd 11 ml N 0-bisz-/trimctil-szilil/-acetanűd hozzáadásával készítünk, adjuk hozzá 30 10 °C közötti hőmérsékleten. Az. elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml 80 %-os vizes hangyasavat adunk és a vizes keveréket szobahőmérséklete?! egy órán át keverjük. Ezután az clcgyhez. 100 ml vizet adunk és az oldhatatlan csrpadékot leszűrjük. A szűrletct etilacetáttal mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot vízben oldjuk és Dianion HP—20 (bejegyzett márkanév, a Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japán, terméke) nemionos polimer gyantán oszlopkromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 20 %-os vizes metanollal eluáljuk. A cefalosporin vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk és a porszerű csapadékot leszűrjük. 2,14 g 70-[(Z)-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-[/2-pirrolidcii-3-iI/-oximino]-acetainido]-3-/l-piridinio-mctii/-3 -cefém-4-karboxilátot (d-izomer) kapunk. A jobbraforgató izomer másik lencvezésc: 7ß-[(Z)-2-/2-amino-tiazoM-il/-2-[/(3R)-2-pirrolidon-3-i!/-oximino]-acetamido]-3-/l -piridiino-metil/-3-cefém/4/karboxildt. NMR (DjO) 5: 2,1-2,7 (2H,m), 3,1-3.7 (4H.m), 4,9-5,5 (41 Lm), 5,79 (lll,d,J = 5Hz), 6,92 (lH,s), 7,8-9.1 (5H,m). [a]20 = 445,7= (C = 1, H20). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
