188937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-cefem- 4-karbonsav-származékok előállítására
1 188 937 2 páciens korától, súlyától és állapotától, a kezelendő betegség súlyosságától függően. Általában az (I) általános képletű vegyület vagy sója napi dózisa előnyösen 0,002— 0,2 g, különösen előnyösen 0,01—0,04 g egy kilogramm testsúlyra számítva. Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját gyógyszerészeti készítmény formájában alkalmazhatjuk, amely az említett anyagot és orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokat tartalmaz. Alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagok például a zselatin, a laktóz, a glukóz, a nátriumklorid, a keményítő, a magnéziumsztearát, a talkum, a növényi olaj és más ismert gyógyszerészeti kötőanyagok. A gyógyszerészeti készítmények lehetnek szilárd formájúak, mint tabletták, bevonattal rendelkező tabletták, labdacsok vagy kapszulák; vagy folyadékok, mint oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Ezek lehetnek sterilizáltak és/vagy tartalmazhatnak adalékokat, mint stabilizáló, nedvesítő vagy emulzifikáló szereket. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A leírásban az „alacsony szénatomszámú alkilcsoport” elnevezése alatt 1 -4 szénatomszámú alkilcsoportokat értünk. 1. Kísérlet (In vitro mikrobaellenes hatás) A teszt vegyület minimális inhibitálási koncentrációját (MIC, mikrogramm/ml) standard agar lemezes hígítási eljárással határoztuk meg (a Japán Kemoterápiás Szövetség standard módszere szerint). A kísérletben Muetler- Hinton agar-agar táptalajt alkalmaztunk (MHA, Nissui). Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. 1. táblázat M. I. C. (mikrogramm/ml) Teszt mikroorganizmus a találmány szerinti vegyület (1. megj.) Cefmenoxim (2. megj.) Ceftazidin (3. megj.) Staphylococcus aureus Terajima 0,78 1,56 12,5 Staphylococcus aureus 252R 25 100 100 Streptococcus faecalis CN-478 12,5 100 100 Bacillus subtilis ATCC 6633 0,2 1,56 3,13 1. táblázat folytatása M. 1. C. (mikrogram ni/ml) Teszt mikroorganizmus a találmány szerinti vegyület (1. megj.) Cefmenoxim (2. megj.) Ceftazidin (3. megj.) Klebsiella pneumoniae 5038 0,05 0,1 0,1 Enterobacter cloacae TU—680 0,05 0,1 0,2 Serratia marcescens 7006 0,05 0.2 0,2 Pseudomonas aeuginosa 4096 0,39 6,25 0,78 Pseudomonas putida ATCC 12633 1,56 100 12,5 Megjegyzés: 1. Ißl(Z) - 2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(2 - pirrolidon - 3 - il) - oximino] ■ acelamido/ - 3 - /I - piridiniom :'til/-3-cefém-4-karboxi!át (1 izomer) 2. kémiai neve: 7j3-[(Z)-2-/2-amino-tiazol4-il/-2-metoxi - irnino/ - acetamido] - 3 - [(1 - metil - 1H - tetrazol - 5-.I)-tiometil]-3 -cefém4-karbonsav 3. kémiai neve: 7(3-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2- karboxi - prop - 2 - il - oximino) - acetamido] - 3 - (1- piridinio-metil-3-cefém44-karboxilàt II. kísérlet (Egér baktériumos fertőzésével szembeni védőhatás) Tíz 20±1 g súlyú egeret használtunk minden egyes dózisszint esetében. Az egeret inlraperitoneális úton annyi baktériummal fertőztük meg, ami elegendő ahhoz, hogy a nem kezelt egereket 24 óra múlva megölje. Minden baktériumot 6%-os mucinban szuszpendáltunk. A vizsgált vegyületet a fertőzés után egy órával intramuszkulárisan adagoltuk az állatokba. A túlélési arányt 7 nappal a fertőzés után határoztuk meg. Az átlagos hatásos dózist [EDso, mg/kg] a vizsgált vegyületre mintavételes analízissel becsültük. Az eredményeket a 2. táblázatban adtuk meg a vizsgált vegyület M. 1. C. (mikrogramm|kg) értékeivel együtt, amelyeket az I. kísérletben leírt eljárással határoztunk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
