188937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-cefem- 4-karbonsav-származékok előállítására
1 188 93 7 2 merkapto)-tetrazollal, illetve annak sójával oldószerben könnyen reagáltatható. Oldószerként víz, a dimetilformaniid, és az N,N-dimetil-acetamid alkalmazhatók a reakcióban, amelyet előnyösen 0-100 °C közötti, különösen előnyösen 20—80 °C közötti hőmérsékleten hajthatunk végre. A reakciót előnyösen nátriumjodid, kálium-jodid, nátriumhidrogénkarbonát vagy foszfát puffer jelenlétében hajtjuk végre. Az így nyert termékről az R7 védőcsoport eltávolítását ugyanazokkal a módszerekkel végezhetjük, mint a (IV) általános képletű vegyület védőcsoportjának vagy védőcsoportjainak eltávolítását. A találmány szerinti eljárásban használt (II) általános képletű kiindulási anyagot a (VI) általános képletű vegyület, ahol R4 jelentése a fent megadott, és a (XII) általános képletű vegyület, ahol X jelentése halogénatom, és R1, valamint n jelentése a fent megadott, alkálikus ágens (például káliumkarbonát) jelenlétében oldószerben (például dimetilszulfoxidban) 10—50 °C közötti hőmérsékleten végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő, amely reakcióban a (VII) általános képletű vegyületet kapjuk termékként, ahol R1, R4 és n jelentése a fent megadott. Majd a (VII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk. Más módon a kiindulási (II) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyület hidrolízisével, majd a kapott (Vili) általános képletű vegyület, ahol R4 jelentése a fent megadott, és a (XII) általános kcpletű vegyület, ahol Rl, n cs X jelentése a fent megadott, savkötoszer (például nátriumhidrid) jelenlétében, 10-40 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben (például dimetilszulfoxidban) végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. Ezen túlmenően mint korábban említettük a (11) általános képletű vegyület két optikai izomert jelent a (XI) általános képletű csoportban található aszimmetrikus szénatom (amelyet csillaggal jelöltünk) jelenléte miatt. Kívánt esetben ezek az optikai izomerek reszolválás segítségével elválaszthatók egymástól. Például az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, Z jelentése 2 egész szám és R4 jelentése trifiicsoport, könnyen optikai izomerekre választhatók szét a (II) általános képletű vegyület racém módosulatának és L vagy D-fenil-alaninnak oldószerben (például metanol-dioxán keverékben) végrehajtott reakciójával. Ennek során diasztereomer sók keletkeznek, amelyeket szelektív kristályosítással komponenseikre választhatunk szét. A szelektív kristályosítás során a kevésbé oldható disztereomert a reakcióelegyből kristályként kinyerjük, a jobban oldható diasztereomer pedig oldatban marad. A szelektív kristályosítást előnyösen 10-40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű cefalosporin vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sója erős mikroba ellenes hatást mutat a mikroorganizmusok széles körével szemben, például a Streptococcus (mint a St. faecalis, St. pneumoniae), a Staphylococcus (mint a S. aures, a S. epidermidis), és a Pseudomonas (mini a Ps. aeruginosa, Ps. putida, Ps. stutzeri), ellen, és különösen azzal jellemezhető, hogy erős mikroba ellenes hatású mind Gram-pozitív és Gramnegatív baktériumokkal szemben. Például a 7j3-/(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-i!)-2-'(2;pirrolidon-3-il)-oximino]-acetamido/-3 -(l-piridinio-metil)-3-cefém-4-karboxilát (1-izomer) és a 7-/(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(l-metil-2-pirrolidon-3-il)-oximino]-acetamido/-3- [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefén-4-karbonsav 12,5 és 25 mikrogrammal minimális inhibitálási koncentráció mellett (M. 1. C.) aktív hatást mutat Streptococcus faecalis CN 478 ellen (Agár hígítás! módszer, 20 órás tenyésztés 37 °C-on). mis a Cefmenoxim (kémiai neve: 7j3[(Z)-2-(2-amino-tirazol-4-il)-2-/metoxi-imino/-acetamido]-3-[(l-metil-lll-tetrazol-5-iI)-tiometil]-3-cefém4-karbonsav] és a Ceftazidim [kémiai neve:7|3[(Z)-2-/2-aminotiazol-4-il)-2-/2-karboxi-prop-2-il-oxi-mino/acetamido]-3- (l-piridino-metil/-3-cefém-4-karboxilát]] a fenti mikroorganizmus ellen 100 mikrogramm/rrd-nél nagyobb minimális inhibitálási koncentrációval rendelkezik. A 7j3-/(Z)- 2-( 1 -amino-tiazol - 4 -il) - 2 - [( 1 -pirrolidon-3 -il)-oximino] - acetamido/-3-[(l -metil - lH-tetrazol-5-il)-tiomctil]-3-cefém4-karbonsav aktivitása a Staphylococcus aureus 252R ellen ugyancsak 16-szor nagyobb mint a Cefmenoximé és a Ceftazidimé. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület és sói erős mikróbacllenes hatást mutatnak a Ilacillus törzshöz tartozó (például B. subtilis), az Escherichia törzshöz tartozó (például E. coli), a Klebsiella törzshöz tartozó (például K. pneumoniae), az Enterobacter törzshöz tartozó (például E. aerogenes, E. cloacae) és a Serratia törzshöz tartozó (például S. marcescens) baktériumokkal szemben is. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű cefalosporin vegyület erős mikróbacllenes hatást fejthet ki más baktériumtörzsekkel például Citrobacter, Proteus, Shigella, Hemophilus és Salmonella törzsekkel szemben is. Továbbá a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű cefalosporin vegyületek és sóik azzal jellemezhetek, hogy erős védő hatást fejtenek ki különböző baktériumok, például a Staphylococcus aureus és a Pseudomonas aeruginosa, által okozott mikróbás fertőzésekkel szemben, mivel az élő szövetekben igen jól abszorbeálódnak és hosszan tartó terápiás hatásuk van; nagy stabilitásúak a mikroorganizmusok által termelt különböző j3-laktamázokkal szemben, különösen a Proteus vulgaris által termelt /3-laktamázzaI szemben: valamint igen alacsony toxieitásúak. Például egyetlen patkány sem pusztult cl, amikor SD-him patkányokba 14 napon keresztül 1000 mg-os dózusban 70-/(Z)-2-(2- amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [2 - pirrolidon - 3 - il) - oximino] - acctamido/ - 3 - ( 1 -piridinio - metil/ - 3 - cefém - 4 - karboxilátot (1-izomer) adagoltunk szubkután úton. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű cefalosporin vegyület gyógyszerként szabad formában vagy só alakban is alkalmazható. Az (I) általános kcpletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói például a nem toxikus fém-sók, mint a nátrium, kálium, kalcium, vagy alumínium sók; az ammonium sók; a nem toxikus aminokkal, mint trialkilaminokkal képzett sók (például a trimetilaminnal és a prokainnal képzett sók); a szervetlen savakkal képzelt sók, mint a sósavval, vagy bidrogénbromiddal képzett sók, a szerves savakkal, mint oxálsavval,■•borkősavval képzett sóK; stb. Ezeket a sókat az (!) általános képletű vegyület és sztöchiometrikusan ekvivalens mennyisegű megfelelő alkálikus szer vagy sav szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, vizes oldószerben végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű cefalosporin vegyületet vagy sóját szájon át vagy parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután) adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyület vagy sója napi dózisa igen eltérő lehet a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
