188929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilidén-pirrolo [2,1-b] kinazolinok és benzilidén-pirido [2,1-b] kinjazolinok aminoszármazékainak előállítására
1 188 929 2 etanol-aminnal, illetve trisz(hidroxi-metil)-amino-metannal képezett sóját használjuk vizes oldat vagy szuszpenzió alakjában, amit a szokásos aeroszol készülékkel (inhalátorral) elporlasztunk. Egy további inhalációs gyógyszerkészítmény a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját valamilyen szokásos cseppfolyósított propellensscl, mint például dikiórdifluor-metánnal vagy diklór-tetrafluor-etánnal együtt tartalmazza, természetesen egy megfelelően nyomásálló tartályban, vagyis egy aeroszol-palackban. Amennyiben a gyógyszerkészítmény hatóanyaga nem oldódik a propellensben, úgy szükséges esetben valamilyen további oldószert, mint például etanolt, propiiénglikolt vagy izopropil-mirisztátot és/vagy valamilyen felületaktív anyagot is adhatunk a készítményhez, a hatóanyagnak a propellensben történő szuszpendálására. Az említett felületaktív anyag bármilyen, erre a célra szokásosan használt anyag, így egy nemionos felületaktív szer, mint például lecitin lehet. A találmány szerinti vegyületeket por alakjában is lehet alkalmazni, amihez egy megfelelő inszuflátort kell használni. Ebben az esetben a hatóanyag és a hígítószer, mint például laktóz finomra őrölt porát összekeverjük. A fentieken túlmenően a találmány szerinti vegyületeket még intradermális vagy intravénás injekciók alakjában is be lehet adni, ami a szokásos módon történik. A belső használatra szánt gyógyszerkészítményeken kívül a találmány szerinti vegyületeket helyi kezelésre szolgáló készítmények alakjában is lehet alkalmazni; ilyenek például a krémek, a lociók és a paszták, melyeke dermatológiai kezelésekhez használhatunk. Az ilyen készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a szokásos zsírjellegű és/vagy emulgeáló tulajdonságú excipiensekkel összekeverjük. Az alábbi „Példák” célja a jelen találmány részletesebb bemutatása anélkül, hogy ezekkel a példákkal a találmány oltalmi körét bármilyen módon korlátozni kívánnánk. 1. Példa 3,1 g 6-amino-3 benzilidén-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1 -b]kÍnazolin-9-ont (olvadáspontja 268-270 °C) 30 ml dimetil-acetamidban és 3 ml piridin jelenlétében, 3,2 g etil-oxalil-kloriddal reagáltatunk; a reakciót szobahőmérsékleten, 16 óráig végezzük. A reakcióelegyet ezután jeges vízzel hígítjuk, majd a csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. Dimctil-foi mamidból végzett átkristályo sítás után 3 g N-(3 benzilidén-9-oxo-1,2,3,9-tetrahídropirrolo[2,l-b]kinazolin-6-il)-amino-oxoecetsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 248—250 °C. Ezt az észtert 150 ml dinietil-formamidban oldjuk és azt 150 ml 5 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A csapadékot, ami az N-(2-benzilidén-9-oxo-l ,2,3,9- tetrahidro-pirrolo[2.1 -b]kinazolin-6-il)-amino-oxoecctsav nátriumsója (olvadáspont: >300 °C), kiszűrjük és vízzel mossuk. Ezután hangyasavban oldjuk és az oldatot vízzel hígítjuk. így ismét csapadékot kapunk, ezt kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Hangyasavból végzett kristályosítással 1,4 g N-(3-benzilidén-9-oxo-l ,2,3,9- tetrahidro-pirrolo[2,l-b]kinazolin-6-il)-amino-oxo-ecetsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 220—225 °C. NMR (DMSO dó) 5 ppm: 3;22 (m) (2H. C—2 protonok) 4,1 1 (m) (2H, C-8 protonok), 7,25—7,80 (m) (6H, —Cl 1= és fenil-protonok), 7,75 (dd) 1H, C—7 proton), 8,02 (d)(]H. C-8 proton), 8,20 (d)(l,H, C-5 proton), 11,0 (bs) (1H, -NH--CO-). Analóg módon állítjuk elő az alábbi alkilésztereket, illetve savakat: N (6 - benzilidén 1 - oxo - 6,7,8,9 - tetrahidro - 11H - pirido[2,l - bjkinazolin - 3 - il) - amino - oxoecetsav-eúlészter, melynek olvadáspontja: 193—195 °C; N - (6 - benzilidén - 11 - oxo - 6,7,9, - tetrahidro- 11H - pirido[2.1 - bjkinazolin - 3 - il) - amino -oxoecetsav, melynek olvadáspontja: 350 °C (bomlás közben), NMR (CF3COOD+DMSO d6)5 ppm: 2,14 (m) (2H, C-8 protonok), 3,05 (m) (2H, C-7 protonok), 4,16 (m) (2H, C—9 protonok), 7,58 (m) (3H) és 7,74 (m) (2H) és 8,05 (m) (2H) (-CH13, fenil-protonok és C-2 proton), 8,33 (d) (1H, C-l proton), 8,78 (bs) 1H, C-4 proton); N - (3 - benzilidén - 1 - metil - 9 - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo|2,l - bj - kinazolin - 6 - íl) - amino - oxoecetsav-etilészter, melynek olvadáspontja: 232—235 C; N - (3 - benzilidén - 1 - metil - 9 - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirro!o|2,l - bjkinazolin - 6 - il) - amino - oxoecetsav, melynek olvadáspontja: 221—225 °C; N - (3 - benzilidén - 9 - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2,l - b] - kinazolin - 7 - il) - amino - oxoecetsavetilészter, melynek olvadáspontja: 270-272 C és N(3 - benzilidén - 9 - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2,l - bjkinazolin - 7 - il) - amino-oxoecetsav, melynek olvadáspontja: 239-242 °C. NMR (DMSO-d6) 5 ppm: 3,24 (m), 2H, (C—2 protonok), 4.17 (t) (2H.C-1 protonok), 7,33-7,78 (ni) (7H, —Cl =, C—5 proton és fenil-protonok), 8,10 (DD) (1H, C—6 proton), 8,65 (d)(lH, C—8 proton), 10,99 (s)(lH, -NI1-CO-); 3 - [N - metil - N - (3 - benzilidén - 9 - oxo - 1,2,3,9- tetrahidro pirrolo[2.1 -bjkinazolin - 6 - il) - amino - karbonilj-benzoesav, olvadáspontja: 302-304 °C, NMR (CDCI3) 5 ppm: 3.38 (ni), 2(2H, C-2 protonoki, 3,61 (s) (3H, CHf ), 4,32 (t)(2H, C—I protonok), 7.14 (dd) (1H, C-7 proton), 7,32 (t) (î H, C—5 benzoilproton), 7,35—7,85 (m) (7H, C-4 és C-6 benzoilprotonok és fenil-protonok), 7,88 (bs) (1H, — CH=), 8.0C (bd) 1H, C-5 proton), 8,13 (d) 1H, C-8 proton), 8.15 (bs) (111. C—2 bcnzoil-proton); N - metil - N - (3 - benzilidén - 9 - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2,l - bjkinazolin - 6 - il) - amino - oxoecetsav. NMR(CD13) 5 ppm: 3.30 (m) (2H, C-2 protonok), 3,45 (s) (311, -CH3), 4,28 (t) (2H, C-l protonok), 7,2-7.6 (m) (7H, C-5. C-7 és fenil-protonok), 7,85 (t) (Ili =CH—), 8.28 |d)(Hl, C-8 proton); N - etil - N - (3 - benzilidén - 9 - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2.1-bJkinazolin-6-il)-amino-oxoecetsav. 2. példa 2.5 g 6-amino-3-benzilidén-l ,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,l-bJkinazolin-9-ont 110 ml dimetil-acetamidban 1,95 g 3-karbonmetoxi-propíonil-kloriddal reagáltatunk; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
