188929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilidén-pirrolo [2,1-b] kinazolinok és benzilidén-pirido [2,1-b] kinjazolinok aminoszármazékainak előállítására
1 188 929 2 nátrium-bór-hidriddel kezeljük; a módszert az előbbiekben már leírtuk a (VIII) általános képletű vegyületek redukálásával kapcsolatban. Azokat a (IX) általános képletű vegyüieteket, melyekben Rí hidrogénatomtól eltérő jelentésű helyettesítőt képvisel, például azt R;[ helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (IX) átalános képletű vegytiletekből kiindulva lehet előállítani. Az eljárások kémiailag azonosak azokkal,melyeket az előbbiekben már leírtunk az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Rí hidrogénatomtól eltérő jelentésű helyettesítőt jelent. A (X) általános képletű vegyüieteket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, így például a már közzétett 2103207A számú nagy-britanniai bejelentésben leírt módon. A (III), (IC), (C) és (VII) általános képletű vegyületek ismert termékek és azokat a szokásos módszerekkel elő lehet állítani. Ezek közül néhány vegyület a kereskedelmi forgalomban is beszerezhető. Az (1) általános képletű vegyületek allergiaellenes hatással rendelkeznek, ennél fogva alkalmasak bármilyen allergiás eredetű betegség megelőzésére, illetve kezelésére. Ilyen betegség például a tüdőasztma, az allergiás eredetű nátha (úgynevezett „szénanátha”), a szénaláz, a csalánkiütés és a dermatózis. A találmány szerinti vegyületek allergiaellenes aktivitását igazolja az a tény, hogy a szóbanforgó vegyületek az alábbi biológiai tesztekben aktívnak bizonyultak: In vitro tesztek 1. „A 23187”-tel indukált SRS (slow reacting substances )-kiválasztási teszt, patkányok hashártyasejtjeiből, M.K. Bach és J. R. Brashler szerint (Journal Immunology, 113, 2040/1974/); 2. antigénnel indukált SRS-kiválasztási teszt tengeri malacok tüdőmetszetéből, W. E. Brocklehurst szerint (J. Physiol., 151. 416/1960/). Iv vivo tesztek 3. Patkányokon IgG által közvetített passzív peritoneális anafilaxiás teszt, H. C. Morse, K. J. Bloch és K.. F. Austen szerint (Journal Immunology, 101, 658 /1968/) és 4. Patkányokon IgE által közvetített passzív bőranafilaxiás teszt (PCA), A. M. J. N Blair szerint (Immunology. 16, 749 /1979/). Ezen biológiai tesztek eredményei mind azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek például az allergiamediátorok (mint például a hisztamin) hízósejtekből törtő immunológiai felszabadulásának inhibitoraiként hatásosak. A szóbanforgó vegyületek gátolják a hashártyában es a tüdőben az anafilaxiás mediátorok (mint például az úgynevezett SRS, vagyis „slow reacting substances”) termelődését és/vagy felszabadulását, amit egyébként egy ionoforra vagy egy antigénre adott válaszreakció szokott kiváltani. A jelen találmány szerinti vegyületek igen forntos tulajdonsága, hogy allergiaellenes hatásuk orális alkalmazási mód esetén is érvényesül. Az allergiaellenes aktivitással rendelkező vegyületek igen előnyös képviselője például az N-(3-benzilidén-9-oxo - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2,l - bjkinazolin - 6- il)-amino-oxoecetsav. A találmány szerinti vegyületek terápiás indexe magas értékű, ezért az említett vegyüieteket igen biztonságosan lehet gyógyítási célokra alkalmazni. így például az N-(3- benzilidén - 9 - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2,l-b]kinazolin-6 il)-amino-oxoecetsav akut toxieitásának hozzávetőleges értéke (LDS0) több mint 800 mg/kg. amenynyiben a toxieitást egereken per os adagolással, növekedő dózisok egyszeri alkalmazásával határozzuk meg és a mérési eredményt a beadás után hét nappal értékeljük. A találmány szerinti többi vegyületnél is a fentihez hasonló toxieitási adatokat határoztunk meg. A találmány szerinti vegyüieteket a szokásos útonmódon, példának okáért orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be embereknek. A napi dózis ebben az esetben körülbelül 0,5 - körülbelül 15 mg/kg. Inhalálással történő kezelés esetén a napi dózis körülbelül 0,5 mg— 100 mg, előnyösen körülbel 0,5 mg—25 mg. Helyi (topikális) alkalmazáshoz — amire például csalánkiütés vagy dermatózis kezelése esetén kerül sor — olyan krémet használunk, amely 100 mg krémben körülbelül 0,5—5 mg, előnyösen 1—2 mg hatóanyagot tartalmaz. A jelen találmány szerinti vegyüieteket és gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagokat és hígítóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények megjelenési formája természetesen a kívánt gyógyszerfelhasználási mód függvénye. Ezeket a készítményeket a szokásos anyagokkal és előállítási módszerekkel formulázzuk. így például a találmány szerinti vegyüieteket beadhatjuk vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, aeroszolok, porok, tabletták, pilulák, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek vagy szuppozitóriumok alakjában, illetve helyi kezelésre azokat krémek vagy lociók formájában alkalmazzuk. A jelen találmány szerinti vegyüieteket tartalmazó orális gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, pilulák és zselatinkapszulákba töltött készítmények lehetnek. Ezek a hatóanyagot valamilyen hígítószerrel, mint például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal vagy cellulózzal, továbbá csúsztatószerekkel, mint például szilikagéllel, talkummal, sztearinsawal, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilénglikol-féleségekkel kombinálva tartalmazzák, de további komponensként tartalmazhatnak még kötőanyagokat, mint például keményítőféleségeket, zselatint, metilcellulózt, karboximetilcellulózt. gumiarábikumot. tragantot, polivinílpirrolidont, továbbá szétesést elősegítő anyagokat, mint példul keményítőféleségeket, alginsavat algimítokát, nátrium keményítöglikolátokát, valamint effcrveszcens keveréket, színezékeiké)t, édesítőszerfeke)t, nedvesítőszer(eke)t. mint például lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátot, végül általában bármilyen nem toxikus és famakológiai szempontból inaktív anyagot, ami a gyógyszerkészítmények formulázásánál szokásos és használatos. Az említett gyógyszerkészítmények ismert módszerekkel állíthatók elő, így például keverési, granulálási, tablettázási módszereket, illetve cukorral történő bevonat készítésére vagy filmbevonatú gyógyszeralakok előállítására szolgáló eljárásokat alkalmazunk. Allergiás asztma kezelésére a találmány szerinti vegyüieteket inhaldciós készítmények alakjában is használhatjuk. Az ilyen célra alkalmas készítményekhez előnyösen a hatóanyag valamilyen sóját, így nátriumsóját, vagy tri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
