188911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-karbonsav-származékok előállítására
1 188 911 2 előidézett iszkémiás betegségek következtében fellépő trombózis megelőzésére vagy terápiájára (ilyen trombózist idézhet elő például a szívinfarktus, koszorúérszűkület, a vese-, tüdő- és más szervek iszkémiája, gyomorfekély stb.). Gyakorlati alkalmazása céljára a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók orális adagolás útján, tabletták, kapszulák, szemcsék vagy por formájában, vagy parenterális úton, injekciós oldat formájában. Orális alkalmazás esetében az adag általában 50—500 mg felnőttek számára naponta, parenterális alkalmazás esetében 50-200 mg, naponta 1 -3 részletben. Az (I) általános képletű vegyületek közül az (I—1 ) képletű vegyületek, ahol — R5 jelentése adott esetben 1—5 szénatomos alkoxi-, 1—5 szénatomos alkil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy tienilcsoport; 1 értéke 3,4, 5, 6 vagy 7; és R3 jelentése a fentiekben meghatározott — valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előnyösek a tromboxán A2 szintetáz enzimre gyakorolt gátló hatás szempontjából. A fenilcsoport R5 szubsztituensei — az alkoxi- és alkilcsoportok, valamint halogénatomok — ugyanazok, mint az R2 szubsztituensei. Ha R5 szubsztituensei. Ha R5 tienilcsoportot jelent, akkor ez is ugyanaz, mint amit R2 esetére megadtunk. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (1) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — egy (111) általános képletű vegyülettel - ahol R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X halogénatomot jelent - reagáltatunk, vagy (2) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z halogénatomot jelent - egy (V) általános képletű vegyülettel -álról R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott, és Yl jelentése kénatom vagy egy (a) általános képletű csoport, amelyben R4 és m jelentése a fentiekben meghatározott -reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való reakciója az (la) képletű vegyületekhez vezet, ahol R1 , R2, R3 és n jelentése a fentiekben meghatározott. A (IV) általános képletű vegyületeknek (V) általános képletű vegyületekkel való reakciója az (Ib) képletű vegyületekhez vezet, ahol R1, R2, Y1, n és R3 jelentése a fentiekben meghatározott. A (III) általános képletű vegyületekben X jelentése, valamint a (IV) általános képletű vegyületekben Z jelentése például klór- vagy brómatom lehet. Egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel általában oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatunk. Bázisokra példaként megemlítjük az n-butil-lítiumot, nátrium-hidridet és kálium-tercier-butanolátot. Ezek közül előnyös az n-butil-lítium és nátrium-hidrid használata. A bázist általában 1,5-4 mól, előnyösen 2—3 mól mennyiségben alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyület 1 móljához viszonyítva. Az oldószerekre példaként megemlítjük az étert, a tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy ezek közül kettő vagy több keverékét. E reakció során általában egy mól (II) általános képletű vegyületet 0,8-1,2 mól (III) általános képletű vegyülettel hozunk kölcsönhatásba. A reakciót előnyösen száraz, közömbös gázatmoszférában (például nitrogén-, argon- vagy héliumatmoszférában) végezzük. A reakció hőmérséklete —10 °C- tól 50 °C-ig terjed, előnyösen 0-30 °C. A reakció előrehaladását az jelzi, hogy a fcszfolán jellegzetes színe eltűnik; a reakció 1-6 óra alatt általában teljessé válik. Egy (IV) általános képletű vegyületnek egy (V) általános képletű vegyülettel való reakcióját általában valamilyen oldószerben, bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisokként előnyös például a nátrium-hidrid, kálium-tercier-butanolát, kálium-karbonát vagy nátrium-metanolát alkalmazása. A bázist általában 0,8—2 mól, előnyösen 1 — 1,5 mól mennyiségben vesszük az (V) általános képletű vegyület egy móljához viszonyítva. Oldószer lehet például az éter, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, Jimetil-szulfoxid, vagy ezek közül kettő vagy több keveéke. E reakció során általában egy mól (IV) általános Képletű vegyületet 0,8—1,2 mól (V) képletű vegyülettel hozunk kölcsönhatásba. A reakció hőmérséklete általában —10 °C-tól 60 °C-ig terjed, előnyösen 0— 30 °C. A reakcióidő álalában 1—3 óra. Az így előállított, szubsztituált (I) általános képletű vinil-karbonsav-származékok általánosan ismert módszerekkel, például extrakció, betöményítés, kristályosítás vagy folyadékkromatográfia útján elkülöníthetők és tisztíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek triszubsztituált olefinszármazékok, tehát kétféle geometriai izomer alakjában fordulhatnak elő. Ezeknek az izomereknek az elkülönítését például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton végezhetjük. Amennyiben egy (I) általános képletű vegyület karbonsav [azaz az (1) általános képletű vegyületben R3 jelentése hidrogénatom], akkor ez átalakítható valamilyen észterévé [ahol az (I) általános képletben R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport], és megfordítva, ha az (1) általános képletű vegyület észter, akkor ez átalakítható szabad karbonsavvá. Valamennyi (1-1) általános képletű vegyületnek két geometriai izonrerje van, ezek az (I-la) és (I— 1 b) általános képletű vegyületek, ahol R3, Rs és 1 jelentése a fentiekben meghatározott. Találmányunk alábbi leírása során azokat a vegyületeket, amelyeket az (1-1 a) általános képletű vegyületek képviselnek - ahol tehát a viniles kettős kötés egyik szénatomjához helyettesítőként kapcsolódó piridingyűrű és a kettős kötés másik szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom azonos irányban helyezkednek el — E izomernek nevezzük; azokat a vegyületeket, amelyeket az (1-lb) általános képletű vegyületek képviselnek — ahol tehát a viniles kettős kötés egyik szénatomjához helyettesítőként kapcsolódó piridingyűrű és a kettős kötés másik szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom ellentétes irányban helyezkednek cl — Z izomernek nevezzük. Az (I—lb) általános képletű Z izomer izomerizálási reakció útján, azaz úgy, hogy a Z izomert ásványi sav jelenlétében hevítjük, a megfelelő (1-1 a) általános képletű E izomerré alakítható át. Az izomerizáló reakciót általában vizes közegben vagy valamilyen víztartalmú szerves oldószerben hajtjuk végre. A víztartalmú szerves oldószernek alapvetően olyan oldószernek kell lennie, mely ásványi savak hatására nem 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
