188911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-karbonsav-származékok előállítására
1 188 911 2 bomlik. Erre példaként megemlíthetjük víznek ecctsavval, hangyasavval stb. alkotott keverékeit. Az ásványi sav lehet például sósav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, perklórsav, metánszulfonsav; előnyös a brómhidrogénsav, sósav vagy foszforsav használata. Az izomerizáló reeakció során e savat az (I— 1 b) általános képletíí kiinduló anyag egy móljára vonatkoztatva körülbelül 6— 15 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete általában 50-140 °C, előnyösen körülbelül 100- 130 °C. Ennél alacsonyabb hőmérsékleten a reakció nem kívánatos mértékben lelassul. A reakció időtartama változik a savas katalizátor jellegétől és mennyiségétől, továbbá a reakció hőmérsékletétől függően. Általában úgy választjuk meg a reakciókörülményeket, hogy a sav.as izomerizálás egyensúlyát körülbelül 10-40 óra alatt elérjük. Ez az izomerizáló reakció az (1-1 a) általános képletíí E izomer és az (I—lb) általános képletű Z izomer közötti egyensúlyi reakció; akár az E izomert, akár a Z izomert, vagy az E és Z izomerek valamilyen keverékét vetjük alá ennek az izomerizáló reakciónak, ez olyan keverékké alakítható, amely körülbelül 60—70 % (1—1 a) általános képletíí E izomerből és körülbelül 30-40 % (1-lb) általános képletíí Z izomerből áll. Mivel - amint ezt fentebb említettük - az E izomer farmakológiai szempontból a Z izomernél előnyösebb, e reakciót előnyösen olyan keverékek esetében alkalmazzuk, amelyek 40 % vagy ennél több Z izomert tartalmaznak. Ha ezt a reakciót egy olyan (I— 1 b) általános képletű vegyülettel végezzük, ahol R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, akkor egyidejűleg hidrolízis megy végbe, és olyan (I— 1 a) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R3 jelentése hidrogénatom. Az izomerizáló reakcióval kapható (I—1 a) általános képletű E izomer elkülöníthető és tisztítható például úgy, hogy a reakciókevcrék pH értékét 5,0-6,0-ra állítjuk vizes ammónium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy ezekhez hasonló anyagok segítségével, a termékként kapott vegyületet szerves oldószerrel — - amilyen például az etil-acetát, kloroform, diklór-metán — extraháljuk, majd az így kapott szerves kivonatot a szokásos módon tisztítjuk, például kristályosítással vagy kromatográfiás úton. Az izomerizáló reakció hozama növelhető, ha ismételten alkalmazzuk az elkülönítés után visszamaradó, Z izomerben feldúsult keverékre, amelyből előzőleg az (I— 1 a) általános képletű E izomert például frakcionált kristályosítással elkülönítettük. Ha az (I— 1 a) és (1-lb) általános képletű vegyületek karbonsavak, azaz a (II) és (III) általános képletben R3 jelentése hidrogénatom, akkor e savak kívánt esetben a megfelelő észterekké alakíthatók, ahol az (I— la) és (I—lb) általános képletekben R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. Ez megfordítva is érvényes: ha az (I— 1 a) és (I — 1 b) általános képletű vegyületek észterek, akkor ezek a szabad karbonsavakká hidrolizálhatók. A (II) általános képletű vegyületnek (III) általános képletű vegyülettel való reakciójából, vagy a (IV) általános képletű vegyületnek (V) általános képletű vegyülettel való reakciójából kapott (I— 1 ) általános képletű vegyület lényegében az E és Z izomerek ekvimolekuláris keveréke. Ezt a keveréket a találmány gyakorlati alkalmazása során közvetlenül felhasználhatjuk, természetesen lehetséges azonban az E és Z izomerek egymástól való elkülönítése frakcionált átkristályosítással vagy folyadékkromatográfiás úton és ezt követően a Z izomer izonerizálásával. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy vinil-magnézium-halogenidet egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltam egy (VI) általános képletű vegyületet készítünk - ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - és ezt követően a (VI) általános képletű vegyületet halogénezzük. Egy (II) általános képletű vegyület és egy vinil-magnézium-halogenid reakcióját végezhetjük például éterben, tetrahidrofuránban vagy ezek keverékében, mint oldószerben, közömbös gázatmoszférában (például nitrogén vagy héliumatmoszférában), —5 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Egy (VI) általános képletű vegyületet úgy halogénezünk, hogy valamilyen halogénezőszerrel, amilyen például a tionil-klorid, tionil-bromid, foszfor-pentaklorid, foszfor-triklorid, foszfor-tribromid, valamilyen oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, éterben vagy diizopropil-éterben reagáltatjuk. Az így kapott (IV) általános képletű vegyület nem stabilis, és különös figyelmet kell fordítani a reakció hőmérsékletére, amely általában körülbelül —20 °C-tól körülbelül 20 °C-ig terjed. Az így előállított (IV) általános képletű halogénvegyület tisztítás nélkül felhasználható az (V) általános képletű vegyülettel való kondenzáció céljára. A (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy R1 Li összetételű szerves lítiumvegyületet — ahol R1 jelentése a fentiekben meghatározott - egy R2CHO összetételű aldehiddel — ahol R2 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, vagy egy R2 Ii összetételű szerves lítiumvegyületet - ahol R2 jelentése a fentiekben meghatározott — egy R1 CHO összetételű aldehiddel - ahol R1 jelentése a fentiekben meghatározón - reagáltatunk, és az így kapott (VII) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - mangán dioxiddal vagy dimetil-szulfoxid és oxalil-diklorid keverékével oxidáljuk. A közbenső termékek és az (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A közbenső termékeket a következőként állítjuk elő: /. referens példa a közbenső termékek előállítására a) Módszer (3-Piridil)-(4-izopropil-fenil )-karbinol [az 1. táblázat (VIIa-2) képletű vegyülete] előállítása T 0.0 g (63 mmól) 3-bróm-piridin és 200 ml éter elegyét argonatmoszférában -30 °C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetünk 10,0 g (67 mmól) p-izopropil-benzaldehidet 20 ml éterben 40 ml 1,62 mólos hexános n-butillítium oldatot/10 perc alatt, majd az elegyet 5 percig ugyanilyen reakciókörülmények között keverjük. Ekkor a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, 300 ml vizet adunk az elegyhez, és utána 300 ml etil acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
