188911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-karbonsav-származékok előállítására
1 188911 2 7-FeniI-7-(3-piridil)-6-hepténsav [(la-4) képletű vegyület] hatásai a nyúlvérből származó trombociták arachidonsavnak tulajdonítható aggregációjára, valamint a tromboxán B2 és 6-keto-prosztaglandin Fja képződésére 8. táblázat A vér trombocita aggregációs viszonya (%) Tromboxán Bj.ng 6-Keto-prosztaglandin F, ng Aortacsík hozzáadásával 100 32 0 Aortacsíkot nem adunk hozzá, csak 10-6 mól (la-4) képletű vegyületet 93 2 0 Aortacsík hozzáadásával 70 27 22 Aortacsíkot és 10~6 mól (la 4) képletű vegyületet adunk hozzá 31 1 38 Arachidonsav 0,21 mmólos 1 mg aortacsík 7. példa 31 g (0,79 mól) nátrium-amidot nitrogén gáz atmoszféra alkalmazása mellett hozzáadunk 350 ml dimetil-szulfoxidhoz és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig kevertetjük. 140 g (0,306 mól) 5-karboxipentiI-trifenil-foszfonium-bromidot adunk a keverékhez úgy, hogy a hőmérsékletet 40 °C-on vagy ennél alacsonyabb értéken tartjuk és kevertetjük egy órán keresztül. Ezután 55 g (0,301 mól) 3-benzoilpiridin 50 ml dimetil-szulfoxidos oldatát adjuk cseppentként a keverékhez szobahőmérsékleten, keverés közben. Az adagolás befejezése után hagyjuk, hogy a reakció lejátszódjon további 30 perc alatt. A keveréket 700 ml vízzel hígítjuk és a semleges anyagot kétszer extraháljuk toluollal. A vizes fázis pH-ját 6N sósavval 5,5-re állítjuk be és extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepáruljuk, amikor (E) és (Z)-7-feniI-7 (3-piridil)-6-hepténsav ekvimolekuláris keverékét kapjuk (71,0 g). A kapott keveréket feloldjuk 47 % brómhidrogénsav (300 ml) és víz (300 ml) elegyében és a keveréket 110 °C-on 18 órán keresztül melegítjük. Lehűlés után a keverék pH-ját 5,5-re állítjuk be 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket feloldjuk etil-acetátban (100 ml) és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, amikoris egy kristályos terméket kapunk, amelyet szűréssel kinyerünk. Ily módon 28,6 g (33,8 %) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-hepténsavat állítunk elő. A szűrlet bepárlásakor 40,4 g (E és (Z)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-hepténsavat kapunk (E forma/Z forma aránya = = 17:23). Ezen a terméken ismételten savas izomerizációt hajtunk végre a fentiekben leírt módon, amikoris 16,7 g (19,7 %) (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-hepténsav terméket kapunk. A savas izomerizációt a fenti módon kétszer megismételjük, így 12,3 g (14,5 % (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-hepténsavat kapunk. A fenti savas izomerizációs eljárással kapott teljes kristályos anyagot (57,6 g) etil-acetátból (120 ml) kétszer átkristályosítjuk és ily módon 52,3 g (E)-7-fenil-7-(3-piridil)-6-heptánsavat (61,7 %) kapunk, amelynek tisztasága legalább 99 %. O.p. 114-115 °C. Elemi analízis: CjgH^NOj összetételre számolt: C: 76,84; H: 6,81 ; N: 4,98 mért értékek: C: 76,76; H: 6,69; N: 4,68. NMR színkép (5 értéke: ppm, TMS belső standard) 11,8 (1H, COOH), 8,55 (2H, m), 7,46 (1H, d, 7Hz), 7,31 (3H, m), 7,16 (3H, m), 6,13 (1H, t, 7Hz), 2,29 (2H, t, 7Hz), 2,13 (2H, t, 7Hz), 1,58 (4H, m). 8. példa 1 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió) adunk nitrogéngáz atmoszféra alkalmazása mellett 25 ml dimetil-szulfoxidhoz és felmelegítjük 85 °C-ra és egy órán keresztül kevertetjük. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és 5,2 g (11 mmól) 5-karboxi-penti!-trifenil-foszfoniumbromidot adunk fokozatosan a keverékhez. A keveréket 10 percig kevertetjük és 2,5 g (0,11 mól) 3-(3,4 metilén-dioxi-benzoil)-piperidin 10 ml tttrahidrofurános oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az adagolás befejezte után a keveréket tovább kevertetjiik szobahőmérsékleten 30 percig. A reakció lezajlása után a keveréket 100 ml vízzel felhígítjuk és a semleges a ryagot kétszer toluollal extraháljuk (50 ml). A vizes fázis pH-ját 2N sósavval 5,5-re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéltöl készített oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. Az aluátumot bepároljuk és a maradékot etil-acetát/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,4 g (24,6 %) (Z)-7-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-7-(3-piridil)-6-hepténsavat kapunk. O.p.: 90-91 °C. NMR színkép: 9,20 (COOH), 8,46 (2H, ), 7.50 (1H, m), 7,30 (1H, m), 6,68 (1H, d, 2Hz), 6,68 (1H, 8Hz), 6,53 (1H, dd, 8Hz, 2Hz), 6,05 (1H, t, 7Hz), 5,92 (2H, s), 2,28 (2H, m), 2,03 (2H,m), 1,57 (4H,m). 0,3 g fenti módon nyert (Z) izomert feloldunk 18 %-os vizes sósavban és az oldatot 110°C-on, 20 órán keresztül melegítjük. A reakció befejeződése után a reakció keverék pH-ját 5,5-re beá lítjuk vizes ammóníum-hidroxid oldattal és etil-acetáttal extraháljuk. A termék nagy teljesítményű folyadék kromatografálása azt mutatta, hogy a termékben az E/Z izomerek aránya = 51:21. Az elegy 0,26 g-ját folyadék kromatografáljuk, Lobar LiChroprop BP—8 (40—63 pm; E. Merck, Darmstadt) adszorbenst alkalmazva és így a keveréket szétválasztjuk Z izomerré, amelyet először eludlunk és E-izomerré, amelyet később eluálunk. Az E-izomert tartalmazó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
