188911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-karbonsav-származékok előállítására
1 188 911 2 A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált vínil-karbonsav-származékok és sóik előállítására. E vegyületek specifikusan gátolják a tromboxán A2 enzimes szintézisét. A molekulapálya-módszerrel elemeztük a prosztaglandin H2 térbeli szerkezetének sajátságait; ez az anyag a tromboxán A2 enzimes úton végbemenő szintézisének szubsztrátuma. Vizsgáltuk egy olyan molekulamodell felépítését, amely gátolja a tromboxán A2 enzimes szintézisét, és így olyan farmakológiai hatás szempontjából kiváló, új alapszerkezetű vegyületcsoporthoz jutottunk, amelynek tagjai gátolják a tromboxán A2 enzimes szintézisét. Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (l) általános képletű, szubsztituált vinil-karbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben R1 jelentése piridilcsoport; R2 jelentése adott esetben 1-5 szénatomos alkoxi-, 1- 5 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-, metiléndioxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, furil-, naftil-, benzotienil- vagy piridil- - vagy adott esetben 2- 5 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; Y jelentése kénatom, metiléncsoport vagy egy (a) általános képletű csoport - ahol R4 hidrogénatomot vagy acetilcsoportot jelent, és m értéke 0 vagy l; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 0, 1,2, 3,4, 5 vagy 6. A J. Med. Chem., 24, 1139 és J. Med. Chem., 24, 1149 irodalmi helyeken ismertetik például az A, B, ill. C képletű vegyületeket, amelyek szintén gátolják a tromboxán A2 enzimes szintézisét, de ezek hatását a találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületek felülmúlják. Az (1) általános képletű vegyületekben: — ha R1 vagy R2 jelentése piridilcsoport, akkor ez 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport lehet; — ha R2 jelentése tienil-, furil-, naftil- vagy benzotienilcsoport, akkor ez 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furil-, 1- vagy 2-naftil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotienilcsoport lehet. Az R2 csoport szubsztituensei például a következők lehetnek: Rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil- és rövid szénláncú aikenilcsoport, valamint halogénatom, például: 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amilyen a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi- vagy tercier-butoxicsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport, amilyen a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, tercier-butilcsoport; 2-5 szénatomos aikenilcsoport, amilyen a vinil-, allil- vagy pentenilcsoport; továbbá fluor-, klór- vagy brómaloui. Ezek a szubsztituensek az R2 csoport gyűrűjének bármely helyzetében kötődhetnek. Az (I) általános képletű vegyületekben az R3 csoport például 1—4 szénatomos alkilcsoport — amilyen a metil-, etil-, n-propil-, n-butil- vagy tercier-butilcsoport - lehet. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas, szervetlen vagy szerves savval alkotott savaddíciós sóik formájában is jelen lehetnek. A savaddíciós sók képzésére alkalmas savak például a sósav, brómhidrogén-sav, foszforsav, kénsav, citromsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav és benzolszulfonsav. Ha az (1) képletű vegyületekben R3 jelentése hidrogénatom, akkor az (I) képletű vegyület alkálifémsó - például nátrium- vagy káliurnsó - vagy alkáliföldfémsó — például kalciumsó — is lehet. Az (I) általános képletű vegyületek jellemző példáiként a következőket említjük: 7- Fenil-7-(3-piridil)-6-hepténsav; 8- Fenil-8-(3-piridil)-7-okténsav; 7- (2-Tienil)-7-(3-piridil)-6-hepténsav; 8- (2-Tienil)-8-(3-piridil>7-okténsav; és 7-(2-Naftil)-7-(3-piridil)-6-hepténsav. A találmány szerinti (I) képletű szubsztituált vinilka bonsav-származékok és sóik erősen gátolják az emberből, szarvasmarhából vagy lóból származó trombocitamikroszóma szolubilizált és frakcionált tromboxánszintetizáló enzimét, és jelentős gátló hatást fejtenek ki a tromboxán A2 bioszintézisére. A találmány szerinti (I) képletű vegyületek továbbá gyorsítják a prosztaglandin I2 termelődését, mely relaxáió hatást gyakorol az artériák falának simaizomzatára, gátolja a trombocita-aggregációt (a vérlemezkék halmazképzését), és elősegíti a trombocita-aggregátumok (vériemé zke-halmazok) szétesését. Részletesebb megvilágítás céljából megjegyezzük, hogy a prosztaglandin G2 és prosztaglandin H2 a tromoxán A2, prosztaglandin i2 és más prosztaglandinok bioszintézisének fontos közbülső termékei. A találmány szerinti (I) képletű vegyületek rendkívül alacsony (3X10~8 mólnál nem nagyobb) koncentrációban gátolják azt az enzimet, amely a prosztaglandin H2 vagy prosztaglandin G2 tromboxán A2-vé alakulását katalizálja (ezt az enzimet tromboxán A2-szintetizáló enzimnek nevezzük), viszont nincsen lényeges gátló hatásuk például azokra az enzimekre, amelyek a prosztaglandin H2 vagy prosztaglandin G2 prosztaglandin I2-vé vagy más olyan prosztaglandinokká való átalakulását katalizálják, amelyek élettani szempontból nagyon hasznosak (ilyen enzim például a prosztaglandin 12- és prosztaglandin-szintetizáló enzim). A találmány szerinti vegyületek inkább meggyorsítják a prosztaglandin G2-nek az élő szervezetben való hasznosulását, és így a prosztaglandin I2 termelődését elősegítik. Amint fentebb kifejtettük, az (I) általános képletű szubsztituált vinil-karbonsav-származékok a tromboxán A; szintézisét katalizáló enzimet gátolják anélkül, hogy a prostaglandin 12 vagy prosztaglandin szintézisét katalizáló enzim (ciklooxigenáz) működését lényegesen befolyásolják. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek és sóik toxicitása igen csekély (így például, ha öt egérből álló csoportnak 14 napon át 1000 mg/kg mennyiségű 7-f‘enil-^-(3-pirid 1 )-6-hepténsavat orálisan adagoltunk, akkor egyetlen állat sem pusztult el, és toxikus hatású mennyiségük és farmakológiai hatásokat kiváltó mennyiségük között jellegzetesen nagy különbség van. Ezért a találmány szerinti vegyületek nemkívánatos mellékhatása csekély, és emlősállatok számára (például nyulak, tengerimalacok, kutyák, emberek stb.) felhasználhatók a trombocita(véiiemezke)-aggreagáció vagy szív-, agyi- és perifériás keringési rendszer érgörcsei által 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
