188901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenilén-prosztaciklin-származékok 5z-formáinak előállítására
1 188 901 2 A 45.842 sz. alatt közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben és a konform egyéb szabadalmi leírásokban (V) általános képletű 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-feni- Ién prosztaciklin-származékokat írtak le. A képletben Rl jelentése hidrogénatom, valamely kation vagy egy alkohol maradéka; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; A' jelentése -CH2-CH2-, (transz)-CH=CH- vagy —C=C— csoport és B jelentése alkilcsoport vagy adott esetben kis szénalomszánuí alkilcsoporttal helyettesített ciklohexilcsoport; mimellett a fenilcsoport a kettőskötéshez viszonyítva E-, EZ- vagy előnyösen Z-konfigurációjú. Az idézett európai szabadalmi bejelentés szerinti eljárás során az (V) általános képletű vegyületek előbb 5EZ-konfigurációjú alakban keletkeznek és ezt adott esetben szét kell választani. Az 5Z-konfigurációjú vegyületek erősebb biológiai aktivitással rendelkeznek, ezért ez az előnyös konfiguráció-forma. A kívánt 5Z-vegyületeknek a technika állását képező eljárás szerint történő előállítása során az előzetesen keletkező EZ-forma legalább 50 %-a kárbeveszett, minthogy a kevéssé érdekes E- vegyületeknek a Z-származékokká való átalakítására nem volt mód. Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek (azaz a bevezető részben megadott vegyületek 5Z-formái, a képletben Rí jelentése hidrogénatom, valamely kation vagy egyenes- vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport és A jelentése egyenesláncú pen til- vagy ciklohexiicsoport) könnyen előállíthatok oly módon, hogy valamely (ME) általános képletű vegyületet (mely képletben A jelentése a fent megadott és RÍ jelentése egyenes- vagy elágazóláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-2 szénatomos alkilrészt tartalmazó aralkilcsoport) izomerizálással egy (IIZ) általános képletű vegyületté alakítunk (mely képletben R', és A jelentése a fent megadott), majd adott esetben — illetve amennyiben R', egy vagy két szénatomos alkil-részt tartalmazó aralkilcsoportot képvisel kötelezően - a -COORÍ csoportot Rj helyén hidrogénatomot vagy valamely kationt tartalmazó -COORj csoporttá elszappanosítjuk. A találmányunk szerinti eljárás során az izomerizálást oly módon végezzük el, hogy a (IIE) általános képletű vegyületet víz- és alkoholmentes oldószer jelenlétében valamely szerves bázisból és szerves szulfonsavból vagy fluorozott vagy klórozott ecetsavból képzett legalább egy sóval kezelünk. Rí mint kation előnyösen nátrium- vagy kálium-iont képvisel. R, kation-jelentésében továbbá pl. kalcium-, magnézium-, ammonium- vagy ámin-ionokat is képviselhet. Az amin-ionok pl. mono-, di- vagy trimetil-aminból, -etil-aminból, -etanol-aminból, trisz-(hidroxi-metil)-aminból, bázikus aminosavakból (pl. argininből vagy lizinből) vagy a prosztaglandin- illetve prosztaciklin-kcmiában szokásos más bizosokbó! származtathatók le. Amennyiben Rí alkilcsoportot képvisel, jelentése előnyösen metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületekben levő. többek között az A csoportot is hordozó szénatom ( 15-helyzetű) RS- vagy előnyösen S-konfigurációjú. RÍ jelentése előnyösen egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport (különösen metilcsoport) '.agy aralkilcsoport (előnyösen benzilcsoport). Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a (HE) és (MZ) általános képletű vegyületek egyensúlyi rendszer két szélső helyzetét képezik és a találmányunk szerinti eljárásnál alkalmazott műveletek (víz- és alkoholmentes oldószer jelenlétében, bizonyos meghatározott sókkal történő kezelés) hatására az egyensúly a (MZ) általános képletű vegyületek képződésének irányában eltolódik, és ily módon a (IIZ) általános képletű 5Z-vegyületek a (IIE) általános képletű 5E-vegyületekből kiindulva magas kitermeléssel állíthatók elő. Kiindulási anyagként természetesen nem csupán tiszta 5E-vegyületek alkalmazhatók, hanem az 5E- és 5Z-vegyületek keverékéből is kiindulhatunk, mikoris a találmányunk szerinti eljárás eredményeként az 5Z-formában feldúsúlt izomer-keveréket kapunk. Előnyösen alkalmazhatunk kiindulási ; nyagként a (IIE) és (IIZ) általános képletű vegyületeket hozzávetőlegesen azonos mennyiségben tartalmazó izomer-keverékeket (pl. a leírás elején idézett európai tzabadalmi bejelentés szerint előállított 5EZ-vegyületeket — abolis R1 jelentése az R’, csoportnak megfelelő alkohol maradéka). A fenti 5EZ-keverékekben levő (IIE) általános képletű izomer igen jó kitermeléssel a megfelelő (IIZ) általános képletű izomerré alakul. A találmányunk szerinti eljárásnál minél polárosabb oldószerek alkalmazhatók előnyösen. Különösen előnyösen alkalmazhatunk pl. dimctil-szulfoxidot, hexametilfoszforsav-triamidot, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2- (TH)-pirimidinont, formamidot, tetrahidro-tiofén-l,l-dioxidot vagy más hasonló oldószereket vagy ezeknek egymással vagy kevésbé poláros, víz- és alkoholmentes oldó-zerekkel (pl. tetrahidrofuránnal vagy diklór-metánnal) képezett clegyeit. Az izomerizálás illetve az egyensúlyeltolódás feltehe‘őcn egy közbenső lépésen keresztül játszódik le, amelynek során a találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált só sav-komponense a (IIE) általános képletű vegyületek 5,6-helyzctű kettőskötésére addícionálódik. Ez a feltéteezett közbenső termék - szerves szulfonsavas só felhasználása esetén — pl. a (III) általános képletnek felel meg (ahol Rí és A jelentése a fent megadott és X jelentése a só alakjában felhasznált szulfonsav szerves része). A (MI) általános képletű közbenső termékből az aikalnazott reakciókörülmények között a szulfonsavat a MIZ) általános képletű vegyidet keletkezése közben újra le kell hasítani. A fenti illetve hasonló reakció-mechanizmust támasztja alá az a tény is, hogy pl. deuterezett vagy triciumozott trifluor-ecctsav piridin-sójának felhasználása esetén a (ME) általános képletű vegyületből az 5-helyzetben hidrogénatom helyett deutériumot vagy triciumot tartalmazó (MZ) általános képletű vegyület keletkezik. A találmányunk szerinti izomerizációs reakciót általában kb. 0 °C és kb. 50 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen szobahőmérsékleten — azaz kb. 20-25 °C-on - dolgozhatunk. A találmányunk szerinti izomerizációs reakció elődézéséhez szerves bázisok - különösen heteroaromás bázisok vagy N,N-diaIkil-ani!in-származékok —' sóit alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen alkalmazhatók a piridin vagy N,N-dimetil-anilin. továbbá az N-etil-anilin, N-propil-anilin, p-fenetidin vagy p-toluidin megfelelő sói. A fenti szerves bázisoknak szerves szulfonsavakkal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
