188890. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás biciklusos laktonok előállítására
1 188 89C 2 Találmányunk tárgya új eljárás az I általános képletü biciklusos laktonok- ahol R1 benzoil-, p - fenil - benzoil -, p - fenil - fenil - karbamoil csoport, Y transz-vinilén, transz-brómvinilén-C ! (—CH=Br—), illetve etinilén- csoport R2 5-11 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport — előállítására. Az I általános képletü ismert biciklusos laktonok a természetes prosztaglandinok és egyéb prosztanoidok valamint a prosztaciklin és analogonjai előállítására használt intermedierek. (Chemical and Engineering News 1982, aug. 16, 30. old.; Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, Pergamon Press, 1979. Ed. S. M. Roberts and F. Scheinmann 338-345 és 346-361. oldal; Prostaglandins 4, 143-145, (1973); 11591 sz. európai szabadalmi leírás; 2845770 sz. NSZK- beli nyilvánosságrahozatali irat.) Az 1 általános képletü biciklusos laktonok első előállítása úgy történt, hogy egy II általános képletű biciklusos aldehidet (melyben R1 benzoil- vagy p - fenil - benzoilcsoport) reagáltattak dimetil - 2- oxo - heptil - foszfonátból képezett anionnal. A VVittig— Horner reakcióban jó termeléssel kapták az I általános képletnek megfelelő biciklusos lak tont (R1 jelentése benzoil- vagy p - fenil - benzoilcsoport, R2 jelentése pentilcsoport, Y jelentése viniléncsoport. [J.A.C.S., 92, 397- (1970) és 93, 1495- (1971)]. Az I általános képletü vegyiiletek előállítására új, iparilag jobban megvalósítható eljárást ismertet a 173.171 sz. magyar szabadalmi leírás, amely szerint az előbbitől eltérően a II általános képletü aldehidet nem foszfonátból képezett anionnal, hanem trifeni! - 2 - oxo - heptil - foszforánnal reagáltatják. A prosztaglandin totálszintézisek további részében az I általános képletü biciklusos laktonok karbonilcsoportjait redukálják. A kapott III általános képletü biciklusos alkoholok természetes prosztaglandin nómenklatúra szerinti 15 a konfigurációjú epimerjét elkülönítik és a továbbiakban ezt az epimert használják a prosztanoidok és prosztaciklinek totáiszintéziséhez, míg a 15 ß-epimerek melléktermékként visszamaradnak (Bindra and Bindra: Prostaglandin Syntheses. Academic Press 1977 203-210 oldal). A III általános képletü 15 a- és 15 ß-epimer alkoholok szétválasztásakor a z csoport jelentését az adott szintézis stratégiája határozza meg. Ha az epimer alkoholok szétválasztását követően prosztaglandin-E2-t szintetizálunk, akkor a szétválasztást lakion formában — ahol a III általános képletü vegyületben Z jelentése C=0 — célszerű elvégezni. Amennyiben célunk prosztaglandin — F2a szintézise, akkor a laktol formában - ahol a III általános képletü vegyületben Z jelentése CH—OH- történő epimer szétválasztás az előnyösebb. Célul tűztük ki egy olyan eljárás kidolgozását, amelynek segítségével a használhatatlan 15 ßepimert visszaalakíthatjuk a prosztaglandin totálszintézisben felhasználható I általános képletü biuklusos laktonná. Egy ilyen eljárás alkalmazása javítaná az egész szintézis gazdaságosságát. A fenti feladat találmányunk szerinti eljárással valósítható meg az alábbiak szerint. Az I általános képletü biciklusos laktonok előállításához a prosztaglandinok szintézise során értéktelen melléktermékként keletkező III általános képletü 15 béta konfigurációjú biciklusos alkoholokat +6 oxidációs fokú klóratomot tartalmazó vegyületekkel vagy karbodiimidekkel oxidáljuk. Ismeretes [J.A.C.S., 93, 1491- 1493. (1971)], hogy speciális oxidálószerek, így például aktív mangán(I V)-dioxid vagy diklór - diciano - benzokinon felhasználásával a III általános képletü biciklusos alkoholok 15-helyzetű —CHOH— csoportja—CO— csoporttá oxidálható. Ezek a reagensek laboratóriumi körülmények közölt valóban alkalmazhatók az oxidáció végrehajtására, ipari gyártásra azonban részben a reagensek körülményes kezelhetősége, részben nehéz hozzáférhetősége miatt nem alkalmasak. Hátrányként jelentkezik ezen oxidáiószerek szelektivitása is. Ugyanis ezek az oxidálószerek a Z helyén álló —CHOH— csoportot uem oxidálják —CO— csoporttá, így ennek a csoportnak az oxidálására egy második oxidálószert kell felhasználni. Szekunder és primer hidroxilcsoportok oxocsoporttá való oxidálására az általánosan alkalmazható ismert króm(VI) - trioxid - tartalmú, illetve szulfoxid-tartalmú oxidálószereknél előnyösebb oxidálószerként ismertetik az N - klór - szukcinimid dimetil-szulfiddal képezett „szulfóniim-k!orid” -származékát [J.A.C.S., 94, 7586-7587. (1972) és J. Org. Chern., 38, 1233 — ( 1973)]. Ha azonban egy —CH=CH—CHOHO— szerkezeti elemet tartalmazó vegyületei kívánnak vele oxidálni, akkor a mellékreakciók túlsúlyra jutnak, és a kívánt termék helyett halogénezett, illetve egy nem kívánt második kettős kötéssel rendelkező melléktermékeket kapnak. Metiltio - metiléter - származék keletkezését is leírják a szakcikkben. A fenti ismeretek ellenére meglepő módon azt apasztaltuk, hogy a 111 általános képletü biciklusos alkoholok jó kitermeléssel oxidálhatok az I álalános képletü biciklusos laktonokká +6 oxidációs számú krómatomot tartalmazó krómvegyületek vagy karbodiimidek oxidálószerként történő alkalmazásával. Ilyen oxidálószerek például a piridinium - klór - kromát (Tetrahedron Letters, 1975, 2647-), az úgynevezett Collins-reagens (Tetrahedron Letters, 1968, 3363- és J. Org. Chem., 35, 4000- (1970)], az úgynevezett Jones-reagens (Fieser and Fieser I. 142-, John Wiley and Sons Inc., 1967), a piridinium-dikromát (Tetrahedron Letters, 1979, 399-) vagy valamilyen diszubsztituált karbodiimid [J.A.C.S., 87, 5661- (1965)] lehet. Az alkalmazandó oxidálószer mennyisége attól függ, hogy az oxidálandó III általános képletü vegyületben Z —CO— vagy —CHOH— csoportot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
