188874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamido-3-acilamino-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 188 874 2 kuumban lepároltuk. A párlási maradékot dieíiléterrel kezeltük. így 0,76 g 7 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il - tio) - acetamido - 3 - acetil - aminometil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kaptunk. op: 170- 174 °C (bomlás közben) R?: 0,35 / 'H-NMR (5 ppm) DMSO-dö: l,83(s, 3H, -CH3), 3,47(ABq, 2H, H-2), 3,97(s, 3H, N-CH3), 4,02(ABdq, 2H, H-10), 4,13(s, 2H, -S-CH2-), 5,05(d, 1H-H-6), 5,65(q, 1H, H-7), 8,12(t, 1H, CI0-NH), 9,24(d, 1H, C7-NH), Kitermelés: 71 % 13. példa 13,6 g 7 - amino - cefalosporánsavat 95 ml trifluorecetsavban oldottunk,, majd 28,40 g bórtrifluoridéterátot és 12,0 g 2,6 - diklór - benzoesav - nitrilt adtunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át 50 °C-on kevertettük. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a párlási maradékot 50 ml vízben szuszpendáltuk. A szuszpenzió pH-ját nátriumhidroxid oldattal 3,5-re állítottuk. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítottuk. A 13-15 g szilárd anyagot és a 8 g nátriumhidrogén - karbonátot oldottuk 200 ml víz és 200 ml aceton elegyében. Az oldathoz csepegtettük 8 g brómacetil-klorid 20 ml vízmentes acetonos oldatát 0-5°C-on úgy, hogy közben a reakcióelegy pH-ját 7-8 között tartottuk trikálium-foszfát oldat adagolásával. További 2 órán át 25 °C-on 8-as pH-n történő kevertetés után a reakció befejeződik. A reakcióelegy pH-ját híg kénsavval 5-re állítottuk, és az oldatot 100 ml etilacetáttal extraháltuk. A vizes fázist híg kénsavval 2-es pH-ra állítottuk, és 300 ml etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot magnéziumszulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk, a párlási maradékot dietiléterrel kezeltük, szűrtük. Szárítás után 13,9 g (53 %) poralakú 7 - brómacetamido - 3 - (2,6 - diklór - benz - amino) - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kaptunk. op: 110— 113 °C (bomlás közben) R7: 0,58 ‘H-NMR (5 ppm) DMSO-d6: 3,60(ABq, 2H, H-2), 4,17(s, 2H, Br-CH2), 4,32(ABdq, 2H, H-10), 5,1 l(d, 1H, H-6), 5,65(q, 1H, H-7), 7,32 — 7,57(m, 3H, H-Ar), 9,00(t, 1H, C‘°-NH), 9,27(d, 1H, C7-NH), Kitermelés: 53% 14. példa 1,0 g 7 - brómacetamido - 3 - (2,6 - diklór - benzamino) - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat, 0,23 g 1 - metil - 5 - merkapto - 1H - tetrazolt és 9,1 g trietilamint 10 ml vízmentes acetonban oldottunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Feldolgozáskor a reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítottuk, és az oldat pH-ját híg kénsavval 2-re állítottuk, és 30 ml etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a párlási maradékot éterrel kezeltük. Szárítás után 0,7 g (62 %) 7 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il - tio) - acetamido - 3 - (2,6 - diklór - benzamino) - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kaptunk. op: 154- 156 °C (bomlás közben) R7: 0,56 ‘H-NMR (5 ppm) DMS0-d6: 3,58(ABq, 2H, H-2), 4,00(s, 3H, N-CH3), 4,17(s, 2H, S-CH2), 4,30(ABdq, 2H, H-10), 5,10(d, 1H,1 H-6), 5,67(q, 1H-H-7), 7,42-7,55(m, 3H, H-Ar), 9,00(t, ÎH, C‘°-NH), 9,27(d, 1H, C7-NH), Kitermelés: 62 % 15. példa 1,0 g 7 - brómacetamido - 3 - (2,6 - diklór - benzamino) - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat és 0,36 g 2 - fenil - 5 - merkapto - 1,3,4 - oxadiazolt 10 ml dimetil-formamidban oldottunk és hozzáadtunk 0,28 g izzított kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. 30 ml dietilétert adtunk hozzá, és a csapadékot kiszűrtük. A csapadékot 30 ml vízben oldottuk. Az oldat pH-ját híg kénsavval 5-re állítottuk, és 20 ml etilacetáttal extraháltuk. A vizes fázis pH-ját híg kénsavval 2-re állítottuk, és 60 ml etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a párlási maradékot dietiléterrel kezeltük. Szárítás után 0,72 g 7 - (2 - fenil - 1,3,4 - oxadiazol - 5 - il - tio) - acetamido - 3- (2,6 - diklór - benzamino) - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kaptunk. op: 178- 180 °C (bomlás közben) R*: 0,68 'H-NMR (5 ppm) DMSO-d6: 3,56(ABq, 2H, H-2), 4,24(s, 2H, S-CH2), 4,30(ABdq, 2H, H-10), 5,10(d, 1H, H-6), 5,70(q, 1H, H-7), 7,35 —8,02(m, 8H, H-Ar), 9,00(t, 1H, Ci0-NH), 9,38(d, 1H, C7-NH), Kitermelés: 58 % 16. példa 1,0 g 7 - brómacetamido - 3 - (2,6 - diklór - benzamino) - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat és 0,39 g 2 - merkapto - 4 - fenil - 1,3 - tiazolt a 15. példában leírt módszerrel reagáltattunk és dolgoztuk fel. így 0,78 g (62 %) 7 - (4 - fenil - 1,3 - tiazol - 2 - il - tio) - acetamido - 3 - (2,6 - diklór -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
