188874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamido-3-acilamino-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 188 874 2 XI. XII. XIII. N—N S^SH XIV. y A találmányunk szerint előállított új 3,7-diszubsztituált cefalosporin származékok széles spektrumú, antibakteriális hatással rendelkező vegyületek. A találmány tárgya eljárás új I általános képletű vegyületek — e képletben R1 jelentése metil-csoport, vinil-csoport, fenilcsoport, benzil-csoport vagy egyidejűleg vagy egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport, M jelentése hidrogénatom, nátriumatom vagy káliumatom, R* 2 jelentése abban az esetben, ha a = 0 és b = 0, akkor 3 - fenil - 5 - metil - izoxazol - 4 - il - csoport abban az esetben, ha a = 0 és b = 1, akkor tien - 2 - il csoport, abban az esetben, ha a = 0 és b = 1,2,3 vagy 4, akkor klóratom, brómatom vagy jódatom, abban az esetben, ha a = 1 és b = l, akkor halogénatommal, amino-, 1-4 szénatomszámú alkil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkilaminocsoporttal szubsztituált tetrazolil-, tiadiazolil,tiazolil-, oxadiazolil-, triazolil-, imidazolilvagy tiatriazoiil-csoport — előállítására. A cefalosporin típusú antibiotikumok jelentős szerepet játszanak az ember fertőzéses megbetegedéseinek leküzdésében. így például a cefalotin, cefaloglicin, cefazolin és cefalexin (618.663 számú belga szabadalmi leírás, a 985.747 számú nagybritanniai szabadalmi leírás, 3.516.997 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 696.026 számú belga szabadalmi leírás) széles körűen ismert, értékes cefalosporin antibiotikumok. Ugyanakkor továbbra is jelentős erőfeszítések folynak olyan új cefalosporin antibiotikumok előállítására, amelyek megfelelnek a különböző fertőzéses megbetegedések leküzdésére irányuló törekvéseknek. A félszintetikus cefalosporin származékokat eredetileg a 7 - amino - cefalosporánsav (továbbiakban 7-ACA) 7-amino csoportjának acilezésével állították elő, a további sokoldalú vizsgálatok azonban lehetővé tették új származékok elkészítését, a cefalosporán gyűrű 7-es és (vagy 3-as helyzetében végzett módositások segítségével is (Fortschritte der Chemie Organischer Naturstoff, 28, 343 - 403 (1970)). Az eddig előállított cefalosporin származékok száma rendkívül magas, de igen sok a gyógyászatilag alkalmazható készítmény is. Számos tudományos munka, szakkönyv és szabadalom ismeretes ebben a témában. (Pl. Flynn, E. H.: Cephalosporins and Penicillins. Academic Press, New York and London, 1972., Perlman. D. : Structure-activity relationship among the semisynthetic antibiotics, New York, 1977., O’Callaghan, C. H.: J. Antimicrob. Chemother. J, 635 (1979)). A cefalosporinok olyan vegyületek, amelyek antibakteriális aktivitás-spektrumai sokkal szélesebbek, mint a penicillineké, amennyiben nemcsak Gram-pozitív, hanem a legtöbb Gram-negatív baktérium ellen is hatásosak. Az általunk előállított új vegyületek (I.) további előnye, hogy in vitro stabilak különböző mikroorganizmusok által termelt béta-Iaktamázokkal szemben is. A találmányunk szerint előállított I. általános képletű vegyületek szerkezetileg abban különböznek az eddig ismert cefalosporin származékoktól, hogy a cefalosporin dihidro-tiazin gyűrűjében a 3-as helyzetben acilaminometil csoportot tartalmaznak. Hasonló szerkezetű 7 - amino - 3 - szubsztituált - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavak előállításával foglalkozik az 56. 140997 számú japán szabadalmi leírás. Az I. általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a II. általános képletű- ahol R, és M jelentése a fentiekben megadott - vegyület oldatát in situ kezeljük a megfelelően szubsztituált izoxazol-karbonsavkloriddal, tien - 2- ecetsavkloriddal vagy a III. általános képletű vegyülettel,- ahol jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül klór, bróm vagy jód és b jelentése a fentiekben megadott — vizes szerves oldószeres közegben, előnyösen vizes acetonos közegben, alkáli fémhidroxidok mint savmegkötö jelenlétében, 7-8 pH értéken, 0-40oC-ön előnyösen 0- 10 °C hőmérsékleten. Miután a reakció befejeződött, az I. általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel — pl. az oldószer lepárlásával, víz hozzáadásával — savas közegben, vizzel nem elegyedő szerves oldószerrel végzett extrakcióval különítjük el. Adott esetben a III. általános képletű savkloriddal előállított, az I. általános képletű vegyületek szükebb körét alkotó IV. általános képletű vegyületet — ahol R], M, x és b jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk az V., VI., VIL, VIII., IX., X., XL, XII., XIII. vagy XIV. képletű heteroariltiolokkal- e képletekben Y halogénatomot, amino-, 1-4 szénatomszámú alkil-, fenil-, alkilamino-csoportot jelent -A IV. általános képletű vegyületet és a szubszti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
