188874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamido-3-acilamino-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 188 874 2 tuált heteroaromás tiovegyületet ekvivalens menynyiségben alkalmazzuk. A reakcióban előnyösen felhasználható tiolok sóját ismert módszerekkel, alkálifémkarbonát mint pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy hasonló vegyületek alkalmazá- 5 sával állíthatjuk elő. Ha a reakciót íiol-fém-sókkai hajtjuk végre, előnyösen víz vagy vízzel elegyedő szerves oldószerek mint pl. dioxán, tetrahidrofurán, metanol, etanol, előnyösen aceton jelenlétében dolgozunk. A reakciót szobahőmérsékleten, gyen-10 gén lúgos körülmények között végezzük, savmegkötőként bázis pl. nátrium - hidrogén - karbonátot, kálium - karbonátot vagy trietilamint használunk. Ha a reakciópartnerek a reakció körülményei között bomlásra hajlamosak, a reakciót vízmentes15 körülmények és/vagy alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre. Az eljárás egyik különösen előnyös kivitelezési módja szerint a kiindulási anyagokat szabad savként használjuk fel és a reakciót közömbös oldószerben vízmentes acetonban vagy vízmentes dimetil-formamidban, szerves bázis, pl. trietilamin vagy alkálifémkarbonát, pl. kálium-karbonát mint savmegkötő jelenlétében végezzük. Miután a reakció befejeződött, a fentiek szerint25 előállított I. általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel pl.: oldószer váltással, oldószerrel végzett extrakcióval különítjük el. A nyers termékeket ismert módszerekkel pl. átcsapással, átkristá- 3Q lyosítással, kromatográfiával vagy hasonló módszerekkel tovább tisztíthatjuk. Az I. általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen, folyékony vagy szilárd, orális vagy parenterális be- 35 adáshoz alkalmas hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletták vagy drazsék, vagy folyékonyak pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Kívánt 40 esetben a fenti készítmények segédanyagokat pl. védőanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítő vagy emulgeáló anyagokat vagy puffereket tartalmazhatnak. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül 45 az alábbi példák segítségével ismertetjük. A példában megadott azonosítási értékek meghatározásához alkalmazott módszerek : Az olvadáspont értékeket Thiele-féle készüléken határoztuk meg. A vékonyrétegkromatográfiás 50 vizsgálatok DB Alufolien Kieselgel 60 F254 adszorbensen aceton : ecetsav = 95 : 5 Rj), benzol : - metanol = 1 : 1 (R^) oldószerelegyben történtek. A vegyületek IR spektrumait UNICAM SP 200 G típusú spektrofotométeren, az NMR spektrumait BRUKER WP 200 SY típusú készüléken határoztuk meg. I. I. példa 2,72 g 7 - amino - cefalosporánsavat (7-ACA) 15 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendáltunk és hozzáadtunk 5,68 g bórtrifluorid-éterátot. A reak- 65 cióelegyel 5 órán át 40 °C hőmérsékleten kevertettük. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a párlási maradékot 30 ml vízben felvettük. Az oldat pH-játkb. 10 ml 25 %-os nátrium-hidroxid oldattal 3,5-re állítottuk, és az esetenként jelentkező kiválástól — amely az el nem reagált 7-ACA — az oldatot megszűrtük. Az oldat pH-ját trikáliumfoszfát oldattal 7-re állítottuk, és 10 ml acetonnal hígítottuk. 2,4 g (0,015 mól) 2 - tienil - acetilklorid 4 ml vízmentes acetonos oldatát csepegtettük az oldathoz 0-5 °C-on úgy, hogy közben a reakcióelegy pH-ját 7-8 között tartottuk. További 1 órás szobahőmérsékleten és 7-8-as pH-n végzett kevertetés után a reakció befejeződik. (A reakcióelegy pH-ját híg kénsavval 5-re állítottuk, az oldatot 40 ml etilacetáttal extraháltuk.) A vizes fázis pH-ját híg kénsavval 2-re állítottuk, és 60 ml etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot magnéziumszulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk, a párlási maradékot dietiléterrel kezeltük, szűrtük, mostuk és 2,76 g poralakú 7 - (2 - tienil) - acetil - amino - 3 - acetil - amino - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kaptunk. A terméket 20 ml absz. acetonban oldottuk, és ekvivalens mennyiségű nátriumacetát absz. metanolos oldatát adtuk hozzá. A kivált anyagot szűréssel különítettük el, éterrel mostuk, vákuumban szárítottuk. op: 168- 172 °C (bomlás közben) Rj: 0,35 »H-NMR: (8 ppm) DMSO-d6: 2,08(s, 3H, CHjCO), 3,64(ABq, 2H, H-2), 3,96(s, 2H, CH2CO), 4,26(ABdq, 2H, H-10), 5,20(d, 1H, H-6), 5,84(Q, 1H, H-7), 7,08-7,48(m, 3H, H-Ar), 8,26(t, IH, C10-NH), 926(d, 1H, C7-NH), Kitermelés: 70 % 2. példa 2,72 g 7 - amino - cefalosporánsavat 19 ml trifiuorecetsavban oldottunk, majd 5,68 g bórtrifluorid-éterátot és 0,74 g akril-nitrilt adtunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 40 °C-on kevertettük. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint jártunk el. 2,4 g poralakú 7 - (2 - tienil) - acetil - amino - 3 - akroil - amino - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kaptunk. op: 182- 185 °C (bomlás közben) Rf: 0,51 'H-NMR (5 ppm) DMSO-d6: 3,17(ABq, 2H, H-2), 3,75(s, 2H, CH2CO), 4,05(ABdq, 2H, H-10), 4,88(d, 1H-H-6), 5,45(q, 1H, H-7), 5,53-6,36(m, 3H, -CH = CH2), 6,92 — 7,37(m, 3H, H-Ar), 8,l7(t, 1H, C'°-NH), 8,95(d, 1H, C7-NH), Kitermelés: 59 % 3
