188861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új lipofil muranil- peptidek előállítására
1 188 861 2 alkilcsoport, és A2 (II) általános képletű csoport, ahol T jelentése =NH vagy - O — , Y valamely 2-3 szénatomos alkiléncsoport vagy (lile) általános képletű csoport, ahol Y, és Y2 jelentése egymástól függetlenül egy-egy 1-3 szénatomos alkiléncsoport, Z 1,2-dihidroxi-etil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport, amelyben a hidroxilcsoportoknak legalább egyike valamely, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen telítetlen, 16-20 szénatomos alifás karbonsavval észterezve van és Aj aminocsoportot jelent. Különösen kiemeljük a példákban leírt, találmány szerinti eljárással előállított muramil-peptideket. Az (I) általános képletű muramil-peptidek önmagukban ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy a) valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol X, Rj és R3 jelentése a fenti és R9, Rl0 és R,, hidrogénatomot vagy egy könnyen lehasítható védőcsoportot jelent - vagy ennek reakcióképes karbonsavszármazékát egy (VIII) általános képletű vegyülettel - ahol R5, A, és A2 jelentése a fenti — vagy ennek származékával kondenzálunk és a jelenlevő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk. A kondenzálást például oly módon végezzük, hogy a (VII) általános képletű savat aktivált formában a (VIII) általános képletű aminovegyülettel reagáltatjuk vagy a (VII) képletű savat olyan (VIII) képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek az aminocsoportja aktivált formában van jelen. Az aktivált karboxilcsoport például egy savanhidrid, előnyösen vegyes savanhidrid, így például szénsav - (rövidszénláncú) - alkil - észter, így szénsav-etilvagy -izobutil-észter, egy savazid, savamid, így imidazolid, vagy egy aktivált észter lehet. Aktivált észterekként a következők nevezhetők meg: ciano- metil - észter, karboxi - metil - észter, p - nitrofenil- tio - észter, p - nitrofenil - észté", 2,4,5 - triklór - fenil - észter, pentaklór - fenil - észter, N - szukcininpid - észter, N - ftálimid - észter, 8 - kinolin - észter, 2 - hidroxi - 1,2 - dihidro - 1 - etoxi - karbonil - kjinolin - észter, N - hidroxi - piperidin - észter vagy qlyan enolészterek, amelyeket N - etil - 5 - fenil - izoxazolium - 3’ - szulfonáttal képezünk. Aktivált észtereket adott esetben karbodiímiddel is képezhetünk, N - hidroxi - szukcinimid vagy egy helyettesítetlen vagy például halogénatommal vagy metoxicsoporttai helyettesített 1 - hidroxi - benzotriazol, 3 - hidroxi - 4 - oxo - 3,4 - dihidro - benzo[d] - 1,2,3 - triazin hozzáadásával. Az aminocsoportot például egy foszfitamiddal való reakció útján aktiváljuk. Az aktivált savakkal való reakciót alkalmazó módszerek közül az N - etil - 5 - fenil - izoxazolium- 3’ - szulfonáttal (Woodward-reagens K) vagy a 2- etoxi - 1,2 - dihidro - 1 - karboetoxi - lanolinnal vagy a karbodiímiddel dolgozó módszereket említjük meg. A könnyen lehasítható védőcsoportok a peptidkémiából, illetve a cukorkémiából ismert csoportok. Karboxicsoportok számára különösen a tercier-butil-, benzil- vagy benzhidrilcsoportot, a hidroxicsoportokra pedig különösen az acilcsoportokat, például a rövidszénláncú alkanoílcsoportokat, így az acilcsoportot, az aroilcsoportokat, így a benzoilcsoportot és mindenek előtt a szénsav származékokból leszármaztatható csoportokat, így a benziloxi - karbonil - csoportot vagy a rövidszénláncú alkoxi - karbonil - csoportot, vagy az alkilcsoportot, különösen a terc-butilcsoportot, az adott esetben nitrocsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzilcsoporfot, adott esetben a halogénatommal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, így metoxiesoporltal helyettesített trifenil - metil - csoportod vagy a letrahidropiranolt vagy az adott esetben helyettesített alkilidéncsoportokat, amelyek az oxigénatomokat 4-es vagy 6-os helyzetben kapcsolják, kell megnevezni. Ilyen alkilidéncsoportok különösen a rövidszénláncú alkilidéncsoportok, elsősorban a metiiidén-, izopropilidén- vagy a propilidéncsoport vagy egy, adott esetben helyettesített, előnyösen p-helyzetben helyettesített benzilidéncsoport. Ezeket a védőcsoportokat önmagában ismert módon — így savas hidrolízissel - hasíthatjuk el, a benzil- vagy benzilidéncsoportokat hidrogenolitíkusan is eltávolíthatjuk, például hidrogénnel, valamely nemesfémkatalizátor, így palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében. Az alkalmazott kiindulási anyagok ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatok. Az új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy b) valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol X, R,, Rj és R5 jelentése a fenti és R9, R,0 és RI( hidrogénatomot vagy könnyen lehasítható védőcsoportot jelent - vagy reakcióképes karbonsavszármazékát egy (X) általános képletű vegyülettel - ahol A, és A2 jelentése a fenti - kondenzá-. lünk és a jelenlevő védőcsöporto(ka)t lehasítjuk. A kondenzálást például úgy végezzük, hogy a (IX) általános képletű savat aktivált formában reagáltatjuk a (X) általános képletű aminovegyülettel, vagy a (IX) általános képletű savat olyan (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek az aminocsoportja aktiválva van. Az aktivált karboxicsoport például egy savanhidrid, előnyösen vegyes savanhidrid, egy savamid vagy aktivált észter lehet. Ilyen vegyületekként a fent megnevezett savanhidrídek, amidok vagy észterek jönnek számításba. Az aminocsoportot például égy foszfitamiddal való reakció útján aktiváljuk. A könnyen lehasítható védőcsoportok is megfelelnek a fent már megnevezett csoportoknak. Ezeket a csoportokat önmagában ismert módon hasíthatjuk le, így savas hidrolízissel, a benzil- és benzilidéncsoportokat hidrogenolitikusan is, példáui hidrogénnel valamely nemesfémkatalizátor, így palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében. A kiindulási anyagokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például a megfelelő 3-as helyzetben helyettesítetlen cukrokat halogén - R3 - acetamido - R* - ecetsavval reagáltatjuk, vagy egy (VII) általános képletű vegyületet amino - R5 - ecetsavval, amelynek a karboxiesoportja védve van, az előzőekben megadott módon reagáltatunk és a védöcsoportokat lehasítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
