188827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj- natibakteriális és antifungális hatású 1,6-naftiridin-származékok és sóik előállítására
1 188 827 2 25 savaddiciós sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk, vagy más sójává alakítjuk. A leírásban használt „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés alatt 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot (mint 5 metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek.butil-, terc-butil-) értünk. „Halogénatomon” klór-, fluor-, bróm- és jódatomot értünk. Az a) eljárásnál a reakciót előnyösen alkoholban (metanol, etanol, propanol, buta-10 no.l) végezzük. A reakciót 20- 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott alkohol forráspontján végezzük. A reakcióidő függ a reakció hőmérsékletétől és 2 órától 10 óráig terjedhet. 1 mól (II) általános képletü vegyülethez 1.0 - 5.0 mól15 1,3,5-triazint és 1.0-2.0 mól alkáli-alkoholátot használunk. Eljárásunk előnyös megvalósításakor a (II) általános képletü vegyületet, 1,3,5-triazint és alkáli-alkoholátot ekvivalens mólarányban alkalmazzuk. Alkáli-alkoholátként előnyösen lítium-20 alkoholátokat (lílium-metilátot, lítium-etilátot), nátrium-alkoholátokat (nátrium-metílátot, nátrium-etilátot), kálium-alkoholátokat (kálium-etilátot, kálium-tercier-butilátot) alkalmazhatunk. A képződött (I) általános képletü 1,6 - naftiridin- származék a (III) képletü közbenső termék - mely képletben R5 = R6 = hidrogénatom - kipreparálása nélkül a reakcióelegyből egyszerű úton kinyerhető. Például eljárhatunk oly módon, hogy3Q az alkoholt ledesztilláljuk és a maradékot megfelelő oldószerből kristályosítjuk, vagy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, kívánt esetben semlegesítjük és a kivált 1,6-naftiridin származékot szűréssel, centrifugálással, ülepíléssel vagy egyéb művelettel eltávo- 35 Htjuk. A b) eljárásnál a reakciót előnyösen alkoholban (metanol, etanol, propanol, butanol), aromás szénhidrogénben (benzol, toluol, xilol), dipoláris aprotikus oldószerben (pl. N,N - dimetil - formamid-4g ban) végezzük A reakciót 20- 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. A reakcióidő függ a reakció hőmérsékletétől és 1 órától 65 óráig terjedhet. 1 mól (III) általános képletü vegyülethez 1.0-5.045 mól (IV) általános képletü amino-vegyületet használunk. Eljárásunk előnyös megvalósításakor a (III) és (IV) általános képletü vegyületeket ekvivalens mólarányban alkalmazzuk. A keletkezett (I) általános képletü 1,6 - naftiridin 50- származékok kinyerése megegyezik az a) eljárásnál ismertetettekkel. Ac)eljárásnál az(V) általános képletü vegyüietek gyürűzárását termikusán előnyösen dipoláris-aprotikus oldószerben (például N,N - dimetil - formamidban) végezzük. A reakciót 55 20— 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. A reakcióidő függ a reakció hőmérsékletétől és 5 órától 25 óráig terjedhet. Az (V) általános képletü vegyüietek gyürűzárását bázis katalízissel, előnyö- 60 sen alkoholban (például metanol, etanol, propanol, butanol) végezzük. A reakciót 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióidő függ a reakció hőmérsékletétől és 10 perctől 5 óráig terjedhet. 1 mól (V) általános képletü vegyülethez 1.0 — 2.0 mól bázis katalizátort haszná- s lünk. Bázis katalizátorként különböző szerves bázisokat (például piridint, trialkil-aminokat), és alkáli-alkoholátokat, előnyösen lítium-alkoholátokat (lítium-metilátot, lítium-etilátot), kálium-alkoholátokat (kálium-etilátot, kálium-tercier-butilátot) alkalmazhatunk. Eljárásunk előnyös megvalósításakor az (V) általános képletü vegyületet és alkálialkcholátot ekvivalens mólarányban alkalmazzuk. A keletkezett (I) általános képletü vegyüietek kinyerése megegyezik az a) eljárásnál ismertetettekkel. Egy adott (I) általános képletü 1,6-naftiridin R, R2 és X szubsztituenseit önmagában ismert módszerekkel, tetszőleges sorrendben egy eltérő jelentésű R, R2 és X szubsztituenssé alakíthatjuk. így például egy adott (I) általános képletü k,6- naftiridin észtercsoportját (R2 = l-4 szénatomszámú alkoxi-csoport) savas vagy lúgos hidrolízissel karboxil-csoporttá hidrolizálhatjuk. Találmányunk tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletü vegyüietek, ahol X jelentése oxigénatom szulfurálása olyan (I) általános képletü vegyüietek előállítására, ahol X jelentése kénatom. A szulfurálást difoszfor-pentaszuifiddal vagy 2,4 - bis? - (4 - metoxi - fenil) - 1,3,2,4 - ditiafoszfetán -2,4 - diszulfiddal végezzük. 1 mól (I) általános képletü vegyülethez 1.0—1.5 mól szulfuráló reagenst használunk. A reakciót előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük 1 - 5 óra reakcióidő alatt. Oldószerként piridint, kinolint, toluolt, xilolt, tetralinl, kloroformot, dioxánt használunk. Az (I) általános képletü íioxo-származékokat a reakcióelegyből az oldószer ledesztillálása és a viszszamaradó anyag vízzel való elkeverése után szűréssel vagy oldószeres extrakcióval és bepárlással különítjük cl. Egy adott (I) általános képletü vegyületet — mely képletben R' hidrogénatom, R2 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, R jelentése 1,2,4-triazo'-3-il csoport - N-alkileziink 1.1 -4.0-szeres mólfeleslegben alkalmazott alkilezőszerekkel. \lkilez.őszerként dialkil -szulfátokat, alkil-halogenideket, trialkil-foszfálokat használunk. Oldószerként 1-4 szénatomszámú alkoholokat, halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroformot, diidór-metánt, 1,2-diklór-etánt stb.). aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt- toluolt- xilolt, stb.), triaikil-foszfát alkilezőszerek esetén előnyösen ezek feleslegét használjuk. Savkötő szerként alkáli-alkoholátokat, alkálikarbonátokat, alkáli-hídrogén-karbonátokat, szerves bázisokat (pl. piridint, trialkil-aminokat) használunk. Az. alkilez.ést 20 — 180 °C közötti hőmérsékleteken végezzük 10 perc 10 óra reakcióidők alatt. Az. (I) általános képletü 1,6-naftiridinekböl kívánt esetben nem toxikus szerves vagy szervetlen savakkal reagáítatva sókat állíthatunk elő. Ily modem előnyösen állíthatunk elő hidroklorid, hidro-3
