188818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-androsztén-3,17-dion- és 1,4-androsztadién-3,17-dion szétválasztására
1 188 818 2 — csak egy mikrobiológiai eljárás szükséges (a szterol-oldalláncnak a lebontása), — a keletkező termékkeverékből a 4 - androsztén - 3,17 - dión és az 1,4 - androsztadién - 3,17 - dión kinyerése minden jelentősebb többletmüvelet alkalmazása nélkül megvalósítható, — a keletkező közti termékek, mint például a 17ß - ciano - 17a - hidroxi - 4 - androsztén - 3 - on, közvetlenül is alkalmazhatók a pregnán-oldallánc szintézisének első lépésében. Az eljárás gyakorlati alkalmazásával, különösen a cián-hidrin-szintézis bevezetésével, újból fontos jelentőségűvé vált a pregnán-származékok előállítása androsztén-származékokból. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi igényünket kizárólag ezekre korlátoznánk. 1. példa 5 g 4 - androsztén - 3,17 - dión/1,4 - androsztadién - 3,17 - dión [3,75 g/1,25 g]-keveréket 21 ml metanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 5 ml aceton-cián-hidrint. A keverékhez 2,1 ml vizet adagolunk és keverés közben, 40°C-on IN metanolos nátrium-hidroxid hozzáadásával a reakciókeverék pH-ját 8,7-re beállítjuk. 40 perc múlva az anyag teljesen oldódik, majd újabb 30 perc után megindul a képződő 17ß - ciano - 17a - hidroxi - 4 - androsztén - 3 - on kristályosodása. A keveréket további 4 órán keresztül 3 ml víz hozzáadása után 35-40°C hőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután újból felmelegítjük 35 °C hőmérsékletre és 4 órás keverés közben a reakcióelegyhez 21 ml vizet adagolunk. A víz hozzáadása után a reakciókeveréket két óra alatt 15 °C hőmérsékletre lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a kikristályosodott terméket leszívatjuk. A kristályos terméket a szűrőn kevés vízzel átmossuk, és szívatással, majd levegőn megszárítjuk. Kitermelés: 3,95 g 17ß - ciano - 17a - hidroxi - 4 - androsztén - 3 - on (96 % a keverékben jelenlevő 4 - androsztén - 3,17 - dionra vonatkoztatva) Op.: 222-226 "C (a,2?: + 143° (C = 1, kloroform) A kapott anyalúgot 50 ml vízzel összekeverjük, majd kloroformmal többször extraháljuk, a kloroformos extraktumot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A száraz maradék 1,45 g (a száraz maradékban levő terméket ‘H-NMR-spektroszkópiásan vizsgáltuk és 17ß - ciano - 17a - hidroxi - androszta -1,4 - dién - 3 - ónnal azonosítottuk). A 17ß - ciano - 17a - hidroxi - androszta -1,4- dién - 3 - ont tartalmazó, száraz maradékot 10 ml etanolban feloldottuk, 1 ml piridinnel összekevertük és 20 percig visszafolyó hütő alatt hevítettük. Ezután az oldatot vízbe öntjük és kloroformmal többször extraháljuk, majd a kloroformos fázist vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot vizes acetonnal átkristályosítjuk. Kitermelés: 970 mg 1,4 - androsztadién - 3,17 - dión (77 %-a az elméleti értéknek, a keve- 5 rékben levő 1,4 - androsztadién - 3,17- ónra vonatkoztatva) 2. példa 10 5 g 4 - androsztén - 3,17 - dion/1,4 - androsztadién - 3,17 - dión [4 g/1 g] keveréket 16 ml metanolban szuszpendálunk, majd 1,6 ml víz és 5 ml acetoncián-hidrin hozzáadása után a reakcióelegy hőmér- 15 sékletét 40'C-ra beállítjuk. Keverés közben IN metanolos nátrium-hidroxid hozzáadásával a reakciókeverék pH-ját 8,7-re beállíjuk. Körülbelül 50 perc alatt az anyagkeverék teljesen feloldódik, majd további 15 perc múlva a 17ß - ciano - 17a - hidroxi - 4 - androsztén - 3 - on kikristályosodik. 8 órán keresztül a 40 °C hőmérsékletű reakciókeverékhez 21 ml vizet adagolunk, majd a keveréket lehűtjük 15°C-ra és ezen a hőmérsékleten még 3 25 órán keresztül keverjük. A kristályos terméket leszívatjuk, a szűrőn vízzel átmossuk, majd szívatással, illetve levegőn megszárítjuk. Kitermelés: 4,11 g 17ß - ciano - 17a - hidroxi - 4 - androsztén - 3 - on (94 %, a keverékben 3Q jelenlevő 4-androsztén-3,17jdionra vonatkoztatva) Op.: 222-226 “C [a$>: + 143° [C = 1, kloroform] 35 Az anyalúg feldolgozása az 1. példában leírt módon történik. A termék tisztítását acetonos oldással és Al203-on történő szűréssel, majd vizes acetonból történő átkristályositással végezzük. Kitermelés: 865 mg 1,4 - androsztadién - 3,17- dión 40 (79 % a keverékben jelenlevő 1,4 - androsztadién - 3,17 - dionra vonatkoztatva) 45 3. példa A reakciót az 1. példa szerint végezzük azzal a különbséggel, hogy oldószerként izopropanolt, re- 50 ágensként pedig nátrium-cianidot alkalmazunk. Kitermelés: 3,86 g 17ß - ciano - 17a - hidroxi - 4 - androsztén - 3,17 - dión (94 %, a keverékben jelenlevő 4-androsztén-3,17- dionra vonatkoztatva) 55 Op.: 222- 226 °C [ag: + 143° (C = 1, kloroform) A 17ß - ciano - 17a - hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3 - ont tartalmazó anyalúgot az 1,4 - androsz- 60 tadién - 3,17 - ónná történő visszaalakítás érdekében összekeverjük 20 ml etanollal és 0,5 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal és 20 percig hevítjük visszafolyató hűtő alatt. A keveréket vízbe öntjük és kloroformmal többször extraháljuk, majd szá- 65 razra pároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk 4
