188818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-androsztén-3,17-dion- és 1,4-androsztadién-3,17-dion szétválasztására
1 188 818 2 25- 3,17 - diont 'mikrobiológiai redukcióval tiszta 4 - androsztén - 3,17 - dionná alakítják, b) az 1,4 - androsztadién - 3,17 - diont, mint főkomponenst, mikrobiológiai vagy kémiai redukcióval 4 - androsztén - 3,17 - dionná alakítják. 5 Ezen eljárásváltozatok alkalmazásának okai a következők: — a 4-androsztén-3,17-dion a továbbfeldolgozás szempontjából fontos anyag, így az androsztán- és pregnán-származékok szintéziséhez a kiindulási 10 anyagellátást biztosítja, — az 1,4 - androsztadién - 3,17 - dión alapvetően az ösztratién-szintézishez alkalmazható, és a termék iránti szükséglet jóval kisebb, mint az androsztán- vagy pregnán-származékok iránt, 15 — az eddig ismert mikrobiológiai lebontási folyamatok során főként 1,4 - androsztadién - 3,17 - dión, vagy az 1,4 - androsztadién - 3,17 - dión és a 4 - androsztén - 3,17 - dión keveréke keletkezik. Az a többletművelet, amely ahhoz szükséges,20 hogy a 4 - androsztén - 3,17 - dion/1,4 - androsztadién - 3,17 - dión - keveréket egységes termékké alakítsuk, jelentős technikai beruházást, anyagfelhasználást, így energia- és munkaerőfelhasználást igényel. Mindkét termék, vagyis a 4 - androsztén - 3,17- dión és az 1,4 - androsztadién - 3,17 - dion a szteroid-szintézisek fontos kiindulási anyaga, így a két termék egy előnyös szétválasztási módszerével 3Q elérhető a szteroidok előállításához szükséges kiindulási anyagellátás problémájának optimális gyakorlati megoldása. Egy ilyen eljárás előnye az, hogy e két fontos termék (a 4 - androsztén - 3,17 - dión és az j’4 "35 androsztadién - 3,17 - dión) előállításához csak egy mikrobiológiai folyamat szükséges, és ily módon a szterol-oldallánc-lebontás módszerével a 4 - androsztén - 3,17 - dión, és az 1,4 - androsztadién -3,17- dión, mint a szintézisekhez szükséges kiindulási 40 anyagok rendelkezésünkre állnak. A találmány szerinti eljárás megvalósítása során a szterol-oldallánc mikrobiológiai lebontásakor keletkező 4 - androsztén - 3,17 - diont és az 1,4 - androsztadién - 3,17 - diont átalakítjuk megfelelő 45 ciánvegyületekké, amelyek már egyszerű művelettel szétválaszthatok. Az androsztén-származékok átalakítása 173 - ciano - 17a - hidroxi - származékokká továbbfeldolgozás szempontjából azzal az előnnyel is jár, 50 hogy ilyen köztitermékek, mint pl. a 17ß - ciano - 17a - hidroxi - 4 - androsztén - 3 - on, egyszerű kémiai eljárással átalakíthatok pregnán-szerkezetű vegyületekké. A találmány szerinti elválasztási módszer gyakorlati alkalmazásával elérhető a ke-55 Ietkező termékek gyakorlatilag egyszerű felhasználása is. A A4-termék továbbfeldolgozása 17 - a - alkil - teszteron - származékká nem igényel külön műveletet a hidrogén-cianid lehasítására, mivel a Grignard 60 reakció alkalmazásakor e szteroidmolekula a 17ahelyzetben direkt módon alkilezhető. A 17ß - ciano - 17a - hidroxi -1,4 - androsztadién - 3 - on aromás C-18-szteroidokká történő átalakíbb tásához a hidrogén-cianid lehasítása szükséges, de ez a művelet a találmány szerinti eljárás alkalmazásával minden jelentős többlet technikai beruházás nélkül megvalósítható, A találmány szerinti eljárás alkalmazásakor a szterol-oldallánc mikrobiológiai lebontásakor keletkező 4 - androsztén - 3,17 - diont és az 1,4 - androsztadién - 3,17 - diont egy oldószerben feloldjuk vagy szuszpenzióalakba hozzuk, majd ciánhidrint vagy aceto-ciano-hidrint vagy más hidrogén-cianid leadására alkalmas ciánvegyületet adunk a reakciókeverékhez bázikus adalékanyagok, mint például fém-hidroxidok, fém-cianidok, fém-karbonátok, vagy szerves bázisok jelenlétében. Ilyen módon a reakciókeverék pH-ját 7,5— 10,5-re, előnyösen 8,3-9,7-re beállítjuk, és egyensúlyi körülmények között, 0-60°C, előnyösen 30-45 “C hőmérséklet-tartományban a 4-androsztén-3,17- dion és az l,4-androsztadién-3,17-dion átalakul 17ß - ciano - 17a - hidroxi - származékok keverékévé. A reakciókeverékből a nehezen oldódó 17ß - ciano - 17a - hidroxi - 4 - androsztén - 3 - ont kikristályosítjuk. Ez H kristályosítási folyamat meghatározott mennyiségű víz vagy szerves oldószer hozzáadásával úgy irányítható, hogy a 17ß - ciano - 17a - hidroxi - 4 - androsztén - 3 - on legalább 96-98%-a kikristályosítható, és az ily módon kikristályosított termék kevesebb, mint 0,5 — 1 % 17ß - ciano - 17a - hidroxi - 1,4 - androsztadién - 3 - ont tartalmaz. A kristályosítási folyamat irányítása a hőmérséklet pontos szabályozása segítségével érhető el, ez megvalósítható a kiindulási keverék összetételétől függő hígítószer adagolással. A kikristályosítás után a terméket szűréssel elválasztjuk, a kitermelés 93 - 96 %-os (a 4 - androsztén - 3,17 - dión - tartalmú keverékre vonatkoztatva). Az anyalúgban oldott állapotban levő 17ß - ciano - 17a - hidroxi - 1,4 - androsztadién - 3 - ont bázis hozzáadásával enyhe melegítés közben 1,4 - androsztadién - 3,17 - dionná visszaalakítjuk és ily módon izoláljuk, vagy pedig szerves oldószeres extrakció után alakítjuk vissza és izoláljuk. Szerves oldószerekből, mint például alkoholokból, ketonokból, észterekből vagy aromás szénhidrogénekből igy toluolból történő egyszerű átkristályosítási művelet segítségével az 1,4-androsztadién-3,17-dion 75-80%-ban (az 1,4 - androsztadién -3,17 - dión - tartalmú keverékre vonatkoztatva) olyan tisztaságban nyerhető ki, amely közvetlen alkalmas továbbfeldolgozásra. Meglepő és előre nem volt feltételezhető, hogy a 4 - androsztén - 3,17 - dión és 1,4 - androsztadién- 3,17 - dión keverékének szétválasztása 17 - ciano- 17a - hidroxi - androsztán - származékokká alakítás útján megvalósítható, és tekintettel arra, hogy a szterol-oldallánc mikrobiológiai lebontásakor keletkező 4 - androsztén - 3,17 - dión - és 1,4 - androsztadién - 3,17 - dión - termékek gazdasági jelentősége különösen nagy, az egész folyamat előnyei a következők: 3
