188808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diszubsztituált imidazolok előállítására
1 188 808 2 A találmány tárgya eljárás új imidazol-származékok előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű diszubsztituált imidazolok előállítására, ahol A és B jelentése azonos vagy eltérő és mindegyik egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkiléncsoportot vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoportot jelenthet, Y jelentése 1-5 szénatomos alkanoil-, benzoilvagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, Z jelentése cianocsoport vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, X jelentése halogénatom, n értéke pedig 0 vagy 1 lehet, A fenti vegyületek az N-(oc>-szubsztiluált alkilfenil-alkil)- és az N-(magban szubsztituált fenilalkil)-imidazol-szár:nazékok előállításának intermedierjei, ez utóbbi vegyületek erőteljes és specifikus gátló hatást mutatnak a tromboxán szintetázzal szemben, így hatásos gyógyszerei a tromboxán A2 okozta betegségeknek. A 2 025 946A számú brit szabadalmi leírás szerint az (V) általános képletű imidazol származékok — ahol A és B jelentése azonos vagy eltérő lehet, és mindegyik 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén- vagy alkeniléncsoportol jelenthet, Z" jelentése karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, n értéke pedig 0 vagy l lehet - és főként azok a vegyületek, ahol az (V) általános képletben az A- csoporlban és a B-csoportban levő lineáris szénatomok számának összege 2, 3 vagy 4, a tromboxán szintetázzal szemben erőteljes és specifikus gátló hatásukról ismertek és így hatásos gyógyszerei a tromboxán A2 okozta betegségeknek. A fent említett brit szabadalmi leírás leír néhány előállítási eljárást is az említett származékokra vonatkozóan. Az előbbi brit szabadalmi leírásban tárgyalt eljárások mindegyike az említett imidazol-származékok szintézisénél valamely imidazolnak egy halogcniddei történő N-alkilezési reakcióját Írja le. Ez.eknél a közönséges módszereknél az a probléma, hogy di-N-alkileződés következhet be, és melléktermékként nagymennyiségű imidazolium vegyidet keletkezik. Ez a melléktermék hátrányosan befolyásolja a kívánt termék kitermelését és tisztaságát. A találmány célja eljárás az (I) általános képletű 1,3-diszubsztituált imidazol vegyületek előállítására, amelyek az (V) általános képletű imidazot-származékok előállítási intermedierjeiként használhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű I-szubsztituált imidazolt - ahol Y jelentése az előzőekben megadott valamilyen (III) általános képletű halogeniddcl - ahol X, A, Z, B és n jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek, és a kémiai irodalomban leírt módszerek szerint állíthatók elő. (J. Amer. Chem. Soc. 74. 6274 (1952), J. Org. Chem. 45. 4038 (1980), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 (1962), Chem. Bér. 93, 2804 (1960). Ilyen vegyületek az 1-acetilimidazol, l-propionil-imidazol, 1-benzoil-imidazol, 1-etoxi-karbonii-imidazol. Előnyös az 1-acetilimidazol és az 1-benzoil-imidazol, legelőnyösebb pedig az 1-acetil-imidazol alkalmazása. A kiindulási anyagként használt (III) általános 5 képletű halogenidek általában ismert vegyületek, és az alábbi irodalmakban leírt módszerek szerint állíthatók elő: J. Chem. Soc. 1942, 103, Chem. Abstr. 60, 10707c (1964), Chem. Abstr. 62, 159In (1965), Chem. Abstr. 64, 17737b (1966). J. Pharm. Sei 55 10 (3), 295- 302 (1966), és J. Org. Chem. 35 (9), 3161- 4 (1970). Ilyen vegyületek a 2-, 3- vagy 4-klórmetilbenzoesav, a 2-, 3- vagy 4-brómmetil-benzoesav, a 2- , 3- vagy 4-jódmetil-benzoesav, a 2-, 3- vagy 4- klór-metil-fahéjsav, a 2-, 3- vagy 4-brómmetilfahéjsav, a 2-, 3- vagy 4-jódmetil-fahéjsav, a 3-(2-, 3- vagy 4-klórmetil-fenil)-propionsav, s 3-(2-, 3- vagy 4-brómmetil-fenil)-propionsav, a 3-(2-, 3- vagy 4 jódmetil-fenil)-propionsav, a 4-(2-, 3- vagy 4- klórmetil-fenil)-vajsav, a 4-(2-, 3- vagy 4-bróm- 20 metil-fenil)-vajsav, a 4-(2-, 3- vagy 4-jódmetilfenil)-vajsav, a 2-, 3- vagy 4-klórmelil-a-metilfahéjsav, a 2-, 3- vagy 4 brómmetil-a-metil-fahéjsav, a 2-, 3- vagy 4-jódmetil-u-metil-fahéjsav, a 2-, 3- vagy 4-(2-brómetil)-benzoesav, a 2-, 3- vagy 4-(2- ' jódetil)-benzoesav, a 2-, 3- vagy 4-(2-brómetil)fenil-ecetsav, a 2-, 3- vagy 4-(2-jódetil)-fenilecetsav, a 2-, 3- vagy 4(3-brómpropil)-benzoesav, a 2-, 3- vagy 4-(3-jódpropil)-benzoesav, a 2-, 3- vagy 4-(3- 2Q bróm-l-propenil)-benzoesav, a 2-, 3- vagy 4-(3-jódl-propenil)-benzoesav és hasonló vegyületek 1-4 szénatomos alkil-észtcrei, valamint az ezeknek az észtereknek megfelelő nilrilszármazékok. A (I) általános képletű 1,3-diszubsztituált imida- 35 zolokat a találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítása szerint a következő módon állíthatjuk elő. Valamely (II) általános képletű 1-szubsztituált imidazolt egy (III) általános képletű halogeniddel reagáltatunk, a reakcióidő körülbelül 30 perctől 40 körülbelül 10-20 óráig tarthat, a rcakcióhőmérséklel pedig szobahőmérséklettől - körülbelül 20-30°C - körülbelül 150°C-ig terjed. A reakciót kevertetés közben, oldószer nélkül, vagy inert szerves oldószer, mint kloroform, metilén-klorid, 45 benzol, toluol, acetonitril, előnyösen acetonitril jelenlétében hajtjuk végre. Miután a reakció végbement, valamilyen szerves oldószer, így dietil-éter megfelelő mennyiségét adjuk a reakcióelegyhez, vagy, ha szükséges, a reakcióelegy bepárlása után 53 kapott maradékhoz, majd a kicsapódott kristályokat vagy kristályos port szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk és előnyösen valamilyen megfelelő szerves oldószerből való átkristályosítás után megkapjuk a tiszta (I) általános képletű vegyületét. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 1,3-disz.ubsztiluáll imidazolok új vegyületek, amelyeket meg nem írtak le az irodalomban. A (I) általános képletű vegyületek lehetnek gQ például az alábbiak: 1 - acelil - 3 - [2 - (2 - etoxi - karbonil - vinil) - benzilj- imidazolium - bromid, 1 - acctil - 3 - [3 - (2 - etoxi- karbonil - vinil) - benzil] - imidazolium - bromid, 1 - acetil - 3 - [4 - (2 - metoxi - karbonil - vinil) -65 benzil] - imidazolium - bromid, 1 - acetil - 3 - [4 -2
