188778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-naftoil-glicinszármazékok előállítására
11 188 778 12 755, (1962)]. Ez az ismert eljárás azonban rosszabb, mint a találmány szerinti, mert a kitermelések alacsonyabbak. A találmány szerinti (II) általános képletű amido-észterek közül és a (IV) általános képletű aminosavak közül egyeseknek szintén aldózreduktáz-inhibitor hatásuk van. A (IV) általános képletben R1 * jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-metilcsoport; R3 a naftalingyűrű 4-, 5- vagy 8 helyzetében elhelyezkedő szubsztituens, amely lehet 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy trihalogén-metil-csoport; R'1 és R5 jelentése egyaránt hidrogénatom; vagy R3 és R4 a naftalingyűrű 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7- helyzete közül két különböző helyzetben elhelyezkedő szubsztituens, melyek lehetnek 1-4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trihalogén-metil-csoport, trihalogén-metil-tio-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos) alkoxicsoport, fenil-metoxi-csoport, amely szubsztituálatlan vagy fenilgyűrűjén trihalogén-metil-csoporttal van helyettesítve és R5 jelentése hidrogénatom; vagy R3, R4 és R5 mindegyike a naftalingyűrű különböző helyzetében, amely lehet 4-, 5- vagy 6-helyzet, elhelyezkedő szubsztituens, és mindegyik lehet 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom vagy trihalogén-metil-csoport; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. így például a korábban említett in vitro tesztben a következő eredményeket kaptuk a 60. példában leírt aminosavakra: N-[(5-bróm-l-naftil)karbonil] -N-metil-glicin (10% 64%; IO“6, 21%) és- N-[(5-trifluor-metil-6-metoxi-l-naftil)-karbonil] -N-metil-glicin (10-', 94%; 10% 93%, 10% 60%). A találmány szerinti megoldást a következő, nem korlátozó példákkal szemléltetjük. 1. példa 5-(l-Metil-etenil)-l-naftalin-karbonsau [(V) általános képletű uegyület R3 jelentése 5-CH.2 = C(CH:j), R4 és R5 jelentése hidrogénatom] 14,21 g l-bróm-5-(l-metil-etenil)-naftalín (Short, W. F., Wang, H. : J. Chem. Soc., 991, (1950)) 140 ml dietil-éterrel készített oldatát nitrogénatmoszférában 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk egy dietil-éteres etil-magnéziumbromid elegyhez (2,94 g magnézium és 4,29 ml etil-bromid 30 ml dietil-éterben). Az elegyet 20 ^C-on keverjük 18 óra hosszat, majd visszafolyatás közben forraljuk egy órán át. A lehűtött oldatot feleslegben levő szárazjégre öntjük, majd az elegyet dietil-éterben oldjuk. A kapott oldatot 2 n vizes kénsavoldattal, konyhasóoldattal és 10%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk (négyszer). A lúgos mosóleveket egyesítjük és pH 3-ig megsavanyítjuk 6 n vizes sósavval. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk; 9,7 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 138-140 °C. NMR spektrum (CDCI3) <5 = 2,15 (s, 3H), 5,0 és 5,38 (2s, 2H), 8,0 (m, 6H), 10,75 (s, 1H). la. példa 5-(l-Metil-eiil)-l-naítalin-karbonsav [(V) általános képletű uegyület, R3 jelentése ö-fCH^CH, R4 és R’ jelentése hidrogénatom] 4,36 g 5-(l-metil-etenil)-l-naftalin-karbonsavat (1. példa szerinti termék) feloldunk 150 ml etanolban, és 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral hidrogénezzük 20 cC-on. A hidrogénfelvétel 3 óra elmúltával fejeződik be. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 148-150 CC. NMR spektrum (CDCI3) ô — 1,4 (d, J=7Hz, 6H), 3,75 (szeptuplett, J=7Hz, 1H), 8,0 (m, 6H), 10,1 (s, 1H). lb. példa 5-Bróm-6-metoxi-l-naltálin-karbonsau [(V) általános képletű uegyület, R3 jelentése 5-Br, R4 jelentése 6-CH3 és R5 jelentése hidrogénatom] 2,49 ml (45 mmól) bróm 50 ml jégecettel készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 8,9 g (44 mmól) 6-metoxi-l-naftalin-karbonsav [Price, C. C. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 69, 2261 (1947)] 300 ml jégecettel készített, kevert oldatához jeges fürdőn való hűtés közben. A kivált csapadékot összegyűjtjük, ecetsavval majd vízzel mossuk és jégecetből kristályosítjuk; a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 262-264 ^C. NMR spektrum (DMSO-d^) ô — 3,96 (s, 3H), 7,5-7,8 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,82 (2d, 1H). le. példa 5-Bróm-6-metil-l-naltalin-karbonsau [(V) általános képletű uegyület, R3 jelentése 5-Br, R4 jelentése 6-CH3 és R5 jelentése hidrogénatom) Az lb. példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 6-metoxi-l-naftalin-karbonsav helyett ekvivalens mennyiségű 6-metil-lnaftalin-karbonsavat [Price, C. C„ és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 63, 1857 (1941)] használunk. A cím szerinti termék olvadáspontja etanohmetanol = 3:1 arányú elegyéből kristályosítva 253-255 °C. NMR spektrum (DMSO-dg) <5 = 2,6 (s, 3H), 8,0 (m, 5H), 10,5 (széles, 1H). ld. példa 3-Klór-4-metoxi-l-naítalin-karbonsau [(V) általános képletű uegyület, R3 jelentése 3-Cl, R4 jelentése 4-CH30 és R5 jelentése hidrogénatom] 15,5 g (70,2 mmól) 3-klór-4-metoxi-l-naftalin-karboxaldehidet [Ablewhite, A. J„ Woolridge, K. R. H.: J. Chem. Soc. (C), 2488, (1967)] hozzáadunk ezüst-oxid 10%-os nátrium-hidroxiddal (16,9 g nátrium-hidroxid oldva 170 ml vízben) és 100 ml dioxánnal készített szuszpenziójához. Az elegyet keverés közben 80 °C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
