188769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-1,4-pregnadién - 17alfa-01-ok-17 aromás heterociklusos észtereinek előállítására
eluátumot bepároljuk, így maradékként tisztított 9a- fluor- löa-mctil- ! ,4-pregnadién-l7a.21-diol-3,l 1, 20-trion-17-(2’-furoát)-21-acetátot kapunk. 2. A 3A) példa 1. pontjában leírt eljárásban a 2-furoil-kloridot ekvivalens mennyiségű 3-furoilkloriddal, illetve 2-tenoil-kloriddal helyettesítve 9afluor - 16a-mcti! - 1,4 - prcgnadíén -17a,21 -diói-3,1 1, 20-trion - 17 - (3’-furoát) - 21-acetátot. illetve 9alluor-16a-mctil-l,4-prcgnadién-l7a,2l - diói -3,11,20- triort-17-(2’-tenoát)-21-acetatot kapunk. 3. 9a-fl uo r-16(3-me til-, 1,4 -p regnadién -17a,21 - di ol -3,11,20-trion-21-acetátot a 3.A) példa 1. pontjának első bekezdésében leírtakhoz hasonló módon reagáltatunk, de a diklór-metánt dimetil-formamid : diklórmetán (1:1) eleggyel helyettesítjük. A nyers 9a-fluor-16(3-metil-l,4-pregnadién-17a,21- diol-3,1 l,20-trion-17-(2’-furoát)-21-acetátot a 3.A) példa 1. pontjának második bekezdésében leírtakhoz hasonló módon tisztítjuk, majd egy második preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, kifejlesztő oldószerként hexán : ctil-acetát (2:1) oldószerelegyet használva. B) 9a-Fluor-16-metil-l,4-pregnadién-l 1(3,17a,21- triol-3,20-dion-17-(hetcrociklusos karboxilát)- 21-acetátok. 1. 0,986 g (0,001866 mól) 3.A) példa 1. pontja szerint előállított vegyület 26 ml dimetil-formamid, 30 ml metanol és 3 ml víz eiegyével készített, és 0—2 °C-ra lehűtött oldatához nitrogénatmoszférában 0,212 g (0,00556 mól) szilárd nátrium-borohidridet adunk. A reakcióelegyet 20 perc keverés után 6 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük, majd 1 percet várunk, és a reakcióelegyet 600 ml telített nátriumklorid-oldatba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és 60 °C-ra megszárítjuk. A nyersterméket szilikagclen preparatív vékonyrétegkromatográfidsan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform : etil-acetát (9:1) elegyet használva. A kívánt sávot ultraibolya fény alatt láthatóvá téve eltávolítjuk, és etil-acetáttal eluáljuk. Az oldószert eldesztilláljuk, és a kapott maradékot diklórmetán : dietil-éter elegyből átkristályosítva 9a-fluor- 16a-metil-1,4-pregnadién -11(3,17a,21 -triol-3,20-dion - 17-(2’-furoát)-21-acctátot kapunk. Kitermelés 81 %. Xmax = 247 nm (e = 25,890). Az elemanalízis eredményei: számított: C % 65,89; 11 % 6,29; F % 3,59; mért: C % 65,92; H % 6,23; F % 3,58. 2. A 3.B) példa 1. pontjának első bekezdésében leírt eljárásban a 3.A) példa 2. pontja szerinti termékkel helyettesítjük a 17-(2’-furoát)-ot, nitrogéngáz helyett argongázt használunk, és a reakciót 0-5 °C-on végezzük, így 9a-flnor-16tt-metil-l ,4-prcgnadién-l 1(3,17a, 21 -triol-3 ,20-dion-17-(3’-furoát)-2 1-acetátot, illetve 9a - fluor -16a-metil -1,4 - pregnadién -11(3,17a,21- triol-3,20-dion-17-(2’-tenoá t)-21 -acetátot kapunk. ... 13 8 A nyers 17-(3’-furoát)-oí és 17-(2’-ter.oát)-ot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk a3.B) példa 1. pontjának második bekezdésében leírtak szerint, de kifejlesztő oldószerelegyként kloroform : etilacetát (19:1), illetve (13:1) elegyet használva. így a tisztított 17-(3’-furoát)-ot — Xmnx = 237 nm (e = 16,700); [a|J* =+ 9,0° (dioxárt); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 508, 456,455,397,396,395,279,278,215, J87, 112,95,43 -és a tisztított 17-(2’-tenoát)-ot Xmttx = 242 nm (e = 22,310), 270 nm (inflexió) (e = 11,373); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 524, 431, 315, 295, 277,128,111, 73,43 -kapjuk. Kitermelés 76,illetve 62 %. 3. 0,026 g (0,0000494 mól) 3.A)pé!da 3. pontja szerint előállított termék 2,5 ml metanollal és 0,3 ml vízzel készített oldatát 0 5 °t'-ra hűtjük, és nitrogéngázatmoszférában 0,007 g (0,000148 mól) nátriumborohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 perc múlva híg sósavoldatba öntjük, és ctil-acctáttat extraháljuk. így 9a-fluor- 16(3 - tue til - 1,4 - pregnadién - 11(3,1 7a,21 triói -3,20- dion-17-(2’-furoát)-21-acetátot kapunk. A nyersterméket a 3. B) példa 1. pontjának második bekezdésében leírtak szerint preparatív vékonyrétegkromatográfiásán tisztítjuk, az ott megadott kifejlesztő oldószert kloroform : etil-acetát (19:1) eleggyel helyettesítve, így kapjuk a tisztított terméket. Kitermelés 80 %. Xmax = 248 nm (e = 25,500); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 508, 455, 396, 315, 295, 277,112,95,43. 14 C) 9a-Fluor-16-metil-l,4-pregnadién-l 1(3,17a,21- triol-3,20-dion- 17-heterociklusos karboxilátok. 1. 0,334 g (0,000634 mól) 3.B)példa 1. pontjában előállított vegyület 9 ml metanollal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában keverés közben 0,34 ml 70 %-os pcrklórsavat adunk. Az oldatlan anyagot 18 óra keverés után kiszűrjük, és a tiszta reakcióelegyet 150 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük; a csapadékot kiszűrjük, és 60 °C-on megszárítjuk. így 9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1(3. 17a,21-triol-3,20-dion-l 7-(2’-furoáí)-ot kapunk. 2. A 3.B) példa 3. pontjában előállított vegyíiletet a 3.C) példa 1. pontjában leírtakhoz hasonló módon reagáltatva 9a-fiuor-16(3-metil-l,4-pregnadién-l 1(3, 17a,21-trio!-3,20-dion-17-(2’-furoát)-ot kapunk. A nyersterméket etil-acetát : hexán elegyből végzett álkristályosítással, majd a szokásos módon preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform : etil-acetát (4:1) elegyet használva. 188 769 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
