188769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-1,4-pregnadién - 17alfa-01-ok-17 aromás heterociklusos észtereinek előállítására
7 188 769 8 leg úgy is elvégezhető, hogy egy 17a,2I-aromás heterociklusos ortoésztert valamilyen triaril-szilil-halogeniddel (például tritolil-szilil- vagy trifenil-szilil-halogeniddel) vagy valamilyen tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-halogeniddel (például trimetil-szilil-halogcniddel) rcagáltatunk ismert módon, például a 3,992.442 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint. Általános módszer utólagos redukcióra A találmány szerinti 1 lj3-hidroxi-17a-aromás heterociklusos karboxilátok előállítására szolgáló további általános módszer lényege egy megfelelő, az 1 általános képlet körébe tartozó VIII általános képletű 11-oxo-17a-észter 11-helyzetben végzett redukciója. Hz a módszer különösen a találmány szerinti 1 l/Miidroxi-17a-(aromás heterociklusos karboxi- Iát)-21 -acilátok előállítására alkalmazható. A redukciót ismert módon végezhetjük, rendszerint valamely ll-oxo-17a,21-diészter kiindulási anyag valamilyen alkalmas redukálószerrel, nátrium-, kálium- vagy lítium-borohidriddel, tetra(n-butil)-ammónium-borohidriddel vagy lítium-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidriddel valamilyen inert oldószerben, előnyösen nátrium-borohidriddel valamilyen inert szerves oldószerben, például dimetil-formamidban történő reagáltatásával. A redukciót általában szobahőfoknál alacsonyabb hőmérsékleten, 0 °C-on vagy 0 °C körüli hőmérsékleten hajijuk végre. A kiindulási vegyüietek ismertek és a 901 092 számú nagy-britanniai, valamint a 2 894 963, 2 837 464 és 3 780 177 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek szerint állíthatók elő. Az előbbi módszereket a következő példákkal szemléltetjük, elsődlegesen a találmány szerinti 3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-származékok előállítására utalva. Az olyan I általános képletű vegyületeknek az előállításánál, amelyek molekulájában a 6- és 16-helyzetekben egy vagy több szubsztituens van, olyan kiindulási anyagot használunk, amelyben a szubsztituens jelen van. 1. példa 9a,1 l/I-Diklór-16-metil-l ,4-pregnadién-17a,21-diol-3,20-dion-l 7-heterociklusos karboxilát-21-alkanoátok A) 9a,110-Diklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21- diol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-21-acetát. 12 g 4-(dimctil-amino)-piridin, 4,8 g 9«,t 1/3-cliklór-16a -me til-1,4-pregnadién -17a, 21 -diol-3,20-dion - 21-acetátoí és 2 ml 2-furoil-kloridot oldunk 62 ml díklór-metánban, és szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakcióelegy mintájából készített vékonyréteg-kromatogram azt jelzi, hogy több kívánt termék már nem képződik. Ekkor a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz fölös mennyiségű híg sósavoldatot adunk, és 30 percig keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. Híg nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá feleslegben, utána 30 percig keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és 60 °C-on megszárítjuk. Így 9a,110-diklór- 16a - metil - 1,4-pregnadién - 17a,21-diol - 3,20-dion- 17-(2’-furoát)-21 -acetátot kapunk. A nyersterméket 75 ml diklór-metán és 300 ml dietil-éter elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. További tisztítás céljából ezt az átkristályosított anyagot diklór-metánban oldjuk, Darco G-60 aktívszénrétegen átszűrjük, majd a diklór-metános oldatot 45 ml-re bepároljuk, és 200 ml dietil-étért adunk hozzá. A kristályokat kiszűrjük, és vákuumban 45 °C-on szárítjuk. így tisztított terméket kapunk. Kitermelés 61 %. [aj^/1 = +65,7° (dioxnn); Amax = 245 nm (e = 23,060). Az elemahalízis eredményei: számított: C % 61,8; 11% 5,72; mért: C% 61,84; H % 5,57. 3) 9a,110-Diklór-16j3-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,20-dion-l 7 -(2’-furoát)-21 -ace+át. 9a, 110-diklór - 16/3-metil-l,4-pregnadién-l7a,2l>liol-3,20-dion-21-acetátot az 1A) példa első bekezdésében leírtakhoz hasonló módon reagáltatva a cím szerinti vegyüietet kapjuk. A nyersterméket szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk klorofonn : etil-acetát (19:1) elegyet használva kifejlesztő oldószerként. Az ultraibolya fényben látható, kívánt anyagot tartalmazó sávot eltávolítjuk, és etil-acetáttal eluáljuk. Az oldószert eldesztilláljuk, és diklór-metán : dietil-éter elegyből végzett átkristályosítással tisztított 9a, 110- netil - 1,4 -pregnadién - 17a,21-diol-3,20-dion-17-(2’furoát)-21-acetátot kapunk. Kitermelés 18 %. Amax = 245 nm (e = 23,340); 252 nm (e= 22,990). A tömegspektrum adatai (nincs megfelelő ion): 491,490, 489, 379,351,349,279,277,95,43. C) 9a,ll(3-Diklór-16a-metil-l,4-preagnadién-17a, 21-diol-3,20-dion-l7-heterociklusos karboxilát- 21-acetátok. Hasonlóképpen az 1A) példa első bekezdésében leírt reakcióban a 2-furoil-kloridot 3-furoil-kloriddal, 2 tenoil-kloriddal és 5-bróm-2-furoil-kloriddal helyettesítve kapjuk: a 9a,1 líTdiklór-16a-metil-I/1-picgnadién - 17a,21 - diói - 3,20 - dión - 17 - (2’-furoát> aeetátot, Xmax = 237 nm (e = 17,600); tömegspektrum (nincs 563-as ion) : (491, 489), 279, 121, 75, 43 Kitermelés 22 %; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
