188769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-1,4-pregnadién - 17alfa-01-ok-17 aromás heterociklusos észtereinek előállítására
5 188 769 6 zett acilezésével is. A 11 -helyzetben jelenlevő esetleges szabad hidroxücsoport az előbb említett módon alkalmasan védendő. A 17-helyzetű szénatomon végzett észteresítés kényelmes módszer a találmány szerinti olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom, és G jelentése a —QV2 csoport meghatározásánál megadott valamely acilcsoporttal azonos. A 17-helyzetű szénatomnál végzett ész.lcrcsítést követően a 11 -helyzetű oxocsoport kívánt esetben redukálható, így a találmány szerinti valamilyen 11/3,17a, 21 -triói-17,21 -diacilá tot kapjuk. b) általános módszer A találmány szerinti 17a-aciloxi-21-hidroxi-vegyületek általában utólagos hidrolízissel állíthatók elő, amely eljárásra az jellemző, hogy valamely megfelelő I általános képletű 17a,21-diésztert a 21-helyzetben dezaciiezünk. A hidrolízis-lépést savas körülmények közölt végezzük, erős ásványi savat, előnyösen 70 %-os perklórsavat használva metanolban. Amikor a kiindulási anyag molekulájában jelenlevő 11/3-helyzetű észtercsoportot kell acilezéssel eltávolítani, ez a b) módszerrel, a szakterületen ismert megfelelő hidrolíziskörülmények alkalmazásával végezhető. A találmány szerinti 17a-aciloxi-21-hidroxi-vegyületek a c) eljárás értelmében szintén előállíthatok, valamely megfelelő V általános képletű 17a,21-ortoészter-származék hidrolízisével. A hidrolízist enyhén savas körülmények között végezzük, például valamilyen rövidszénláncú alkánsav (ecetsav vagy’ propionsav) vagy valamilyen erős ásványi sav (sósav vagy kénsav) jelenlétében. Az ortoészter kiindulási anyagok ismert módon állíthatók elő a megfelelő diói, például a megfelelő 17a,21-diol, valamilyen trialkil-heterociklusos ortoészterrel, például trimetil-orto-2-tenoáttal, trimetilorto-2-furoáttal vagy trímetil-orto-2-pirroíoáttal valamilyen alkalmas szerves oldószerben (például dioxán-benzol-elegyben) valamilyen katalizátor (például piridinium p-toluolszulfonát) jelenlétében való reagáltatásával. A b) általános módszer magába foglalja egy esetleges 11/3-védett hidroxilcsoportnak a szakterületen ismert módon, alkalmas hidrolíziskörülmények között végzett hidrolízisét is, amely a kívánt 1 általános képletű vegyüíetet eredményezi. A módszer megfelelően használható az I általános képletű 17a,21-diészterek előállítására. c), d), e) általános módszer A találmány szerinti 1 általános képletű vegyiiletek előállítására alkalmas további általános módszer lényege, hogy a 9a,11(3- és 21-helyzetek közül egyet vagy többet halogénezünk. Ez a módszer különösen olyan I általános képletű előnyös vegyiiletek előállítására alkalmas - amelyek képletében G jelentése halogénatom, különösen klóratom vagy fluoratom, vagy a QV2 általános képletű csoport meghatározásánál megadott valamilyen alkilcsoport; és X és Y jelentése külön-külön klóratom, vagy X jelentése klóratom vagy fluoratom, és Y jelentése /3-térállású hidroxilcsoport. így, ha egy I általános képletű 9a,11/3-diklór-vegy illetet kívánunk előállítani, akkor a d) eljárás értelmében valamilyen az összes többi kívánt szerkezeti változatokat tartalmazó — VI általános képletű 9(1 l)-dehidro kiindulási anyagot klórral reagáltatunk valamilyen halogénezett oldószerben (például széntetrakloridban), valamilyen tercier amin, például piridin jelenlétében. A találmány szerinti valamilyen 21-halogén-származék előállítása esetén a c) eljárás értelmében egy megfelelő V általános képletű 21-szulfonátot, például 21-mezilátot vagy 21-tozilátot vagy hasonló észtert reagáltatunk a kívánt halogéniont szolgáltató valamilyen alkalmas reagenssel, például valamilyen tetraalkü-ammónitun-halogcniddc! (például kloridda! vagy (luoriddal), vagy alkálifém-halogcniddel, előnyösen lítium-kloriddal, ha például valamilyen 21-klór-származék szükséges. A reakciót rendszerint a reakciópartnereknek valamilyen alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban való melegítésével hajtjuk végre. Ez a módszer elsődlegesen olyan I általános képletű vegyiiletek előállítása esetén alkalmazható, amelyek képletében X jelentése fluoratom; és Y jelentése (3-térállású hidroxilcsoport; vagy X és Y jelentése is klóratom. A találmány szerinti 9a, 11(3,21-trihalogén-származékokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy előbbi a 21- helyzetben halogénezett, majd a 9a,ll/3-helyzetben. A találmány szerinti 9a-halogén-l 1/3-hidroxí-vegyületek, különösen a 9a-klór-l 1/3-hidroxi-vegyületek a d) eljárás értelmében a megfelelő VI általános képletfí 9(1 l)-dehidro kiindulási anyag valamilyen alkalmas halogénezőszerrel, például valamilyen N-klóramiddal, előnyösen 1,3-diklór-5,5-dinietil-hidantómnál, és valamilyen erős ásványi savval, előnyösen perklórsavval valamilyen inert szerves oldószerben, például vizes dioxánban vagy tetrahidrofuránban végzett reagáltatásával állíthatók elő. Az I általános képletű 9a-halogén-l 1/3-hidroxivegyületek más módon, az e) eljárás szerint a megfelelő VII általános képletű 9/3,11/3-oxido kiindulási vegyidet hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-fluoriddal valamilyen alkalmas inert oldószerben végzett reagáltatásával állíthatók elő. így például az I általános képletű 9a-klór-l 1/3-hidroxi-vegyületek (amelyek a vegyületek előnyös csoportját jelentik) valamely megfelelő 9/3,11/3-oxido-vegyület vízmentes hidrogénkloriddal valamilyen alkalmas inert közegben, például ecetsavban, előnyösen szobahőmérsékleten végzett reagáltatásával állíthatók elő. 21-helyzetű hal ogénezés a kívánt 17-aromás heterociklusos észtercsoport egyidejű bevitelével egyidejű-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
