188769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-1,4-pregnadién - 17alfa-01-ok-17 aromás heterociklusos észtereinek előállítására

3

188 769

4

V2 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó alifás karbonsav savgyöke.

Előnyös vegyületek a következők: 17-(2’-furoát)-, 17-(3’-furoát)-, 17-(2’-tenoát)-, és 17-(3’tenoát)-észte rszármazékok, p éldául a

9a, 1 1/3,2 l-triklór-16a-metil-l ,4-pregnadién-l 7a-ol-3,20-dion;

9a,I l/3-diklór-16a-mctil-l,4-preguadién-l 7a,2idiol-3,20-dion-21-acetát;

9a-klór- (és a megfelelő 9a-fluor-) 16a-metil-l,4- pregn adién-1 1/3, 17a,21 -tiol-3,20-díon-21 -acetá t;

9a-klór- (és a megfelelő 9a-fluor-) 21-klór-16ametil-1,4-pregnadién-1 1/3,17a-diol-3,20-dion; valamint az előbbiek 6a-fluor-származékai az 1 általános képletű vegyületek előnyös csoportját képviselik, amelyek közül a következők említhetők;

6a-fluor-9a,l l/3-diklór-16a-metil-l,4-pregnadién- 17a,2 l-diol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21 -acetát, és

6a-fluor-9a,l l/3,21-triklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion-17-(2’fnroát).

Egyéb vegyületek, amelyek különösen említésre méltók, az előbbi vegyületek 16-szubsztituálatlan analógjai, valamint ezek 16/3-metil-epimerjei.

Az előbbiek közül különösen értékes a 9a,1 1/3,21- triklór-16a-metil-l ,4-pregnadién-l 7a-ol-3,20-dion-17- (2’-furoát), a 9a,21-diklór-16a-metil-l,4-pregnadién- 11/3,17a-diol-3,20-dion-17-(2’-furoát) és a 9a-fluor- 16a-metil-l,4-pregnadién-l 1/3,17a,21-triol-3,20-dion- 17-(2’-furoát), amelyeknek erős helyi és lokális gyulladásgátló hatása van.

További [ általános képletű vegyületek, amelyek niegcmh'tendők:

1,4-pregnadién-l 1/3,17a,21 -triol-3,20-dion-l 7- (2 ’-fu roá t)-21 -ace tá t ;

16a-metil-l,4-pregnadién-l 1/3,17a,2 l-triol-3,20- dion-17-(2’-furoát)-21-acetát;

16a-metil-l,4-pregnadién-l 7a,21-diol-3,20-dion- 17-(2’-furoát)-21-acetát;

9a-fluor-16-metilén-l,4-pregnadién-l 1/3,17a,21 - triol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21-ace tát.

A jelen találmány tárgya eljárás az I általános képletű 17a-aromás heterociklusos karboxilátok előállítására, amely eljárásra az jellemző, hogy egy megfelelő 3,20-dion-i ,4-pregnadién kiindulási anyagot az alábbi általános módszerek szerinti egy vagy több átalakításnak vetjük alá, nevezetesen:

a) a kívánt észtercsoportot bevisszük a 17a-és ezt követően kívánt esetben a 21-helyzetbe; vagy

b) a 11- és kívánt esetben a 21-helyzetben levő észtercsoportot hidrolizáljuk, vagy

c) egy heteroaromás karbonsavból levezethető 17a,21-ortoészter-csoportot hidrolizálunk; vagy

c) d) vagy e) a 9a,11/3- és 21-helyzetek közül egy vagy több helyre halogénatomot viszünk be; és kívánt esetben egy 11-oxocsoporlot 11/3-hidroxil-csoporttá redukálhatunk, egy 21-aciloxicsoportot hidrolizálhatunk, vagy egy 21-OH vegyületet észterezhcUink.

a) általános módszer

A találmány szerinti 17a-aromás heterociklusos karboxilátok megfelelően előállíthatok az alábbi általános módszer szerint. A módszer abból áll, hogy a megfelelő 17a-ol kiindulási anyagot észterezzük, a molekulában már jelen van a többi kívánt szubsz.tituens. Ez a módszer különösen jól alkalmazható olyan előnyös I általános képletű vegyületek előállítására,

amelyek képletében

X és Y jelentése klóratom,: vagy X jelentése klóratom, és Y jelentése /3-térálIásu hidroxilcsoport, és G jelentése valamilyen olyan acilcsoport, amelyet az előbbiekben —QV2 meghatározásánál már megadtunk,

azaz az l általános képletű speciális 17a,21-diészterek előállítására.

Általánosságban a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy III általános képletű 17a-21-acilát kiindulási anyagot észterezünk a kívánt aromás heterociklusos karbonsavval, általában a sav valamilyen reakcióképes származékával, például valamilyen sav-halogeniddel (sav-kloriddal) vagy savanhidriddel, valamilyen bázikus katalizátor, előnyösen valamilyen 4-(dialkil-amino)-pirimidin-származék, például 4-(dimetil-amino)pirimidin jelenlétében.

A 17a- észterezést előnyösen olyan körülmények között végezzük, amelyek a minimálisra csökkentik a nemkívánt mellékreakciókat, például a molekulában jelenlevő más észterkötések hidrolízisét. így vizes vagy alkoholos közeg általában kerülendő, a reakciót előnyösen valamilyen nem-reaktív szerves oldószerben végezzük vízmentes körülmények közölt. Alkalmas nem-reaktív szerves oldószerekre példaként az acetonitril, tetralűdrofurán, piridin, dimetil-formamid és előnyös oldószerként diklór-metán említhető. Jóllehet észterezés végrehajtható bármely alkalmas hőmérsékleten, előnyös szobahőmérsékleten, azaz körülbelül 20 °C hőmérsékleten dolgozni. A reakció általában 24-120 óra alatt megy végbe teljesen, a reakciópartnerek természetétől és az alkalmazott reakciókörülményektől függően.

A 17a-hidroxilcsoport észterezése előtt a kiindulási anyag molekulájában jelenlevő szabad 11/3- hidroxil-csoportot ismert módon megfelelően védeni kell valamilyen alkalmas védőcsoportlal, amelyet a 17-helyezetű szénatomon végzett észterezés után eltávolítunk.

A jelen találmány oltalmi körébe tartozó 17a,21- diészterek hasonló módon előállíthatok valamely megfelelő 21-hidroxi-17a-észternek a főreakciót követően a megfelelő savval, általában valamilyen reakcióképcs származék, például a savnuhidrid vagy snvklorid formájában, és előnyösen valamilyen tercier bázis, például piridin jelenlétében 21-helyzetben vég5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3