188769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-1,4-pregnadién - 17alfa-01-ok-17 aromás heterociklusos észtereinek előállítására
25 188 769 26 B) 21-Klór-9|S,110-epoxi-17a-hidroxi-I6a-metil-1,4-pregnadién-3,20-dion-l 7-f 2’-furoá t). Argongáz alatt oldunk 8 g 4-(dimetil-amino)-piridint 250 ml vízmentes diklór-metártban. Jeges fürdőben lehűtjük, és keverés közben hozzáadunk az oldathoz 6,0 ml 2-furoil-kloridot. Eltávolítjuk a jeges fürdőt, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyhez 24 óra keverés után élénk keverés közben hozzáadunk 500 ml vízzel telített etil-acetátot. A csapadékot kiszűrjük, és utána a szűrletből eldesztilláljuk az oldószert. A nyers cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a C) ponthoz. C) 9a,2I-Diklór-l 10,17a-dihidroxi-16a-metil-l,4- pregnadién-3,20-dion-l 7-(2’-furoát). A B) pont termékéhez 50 ml ecetsavat adunk. Az oldathoz keverés közben argongáz alatt hozzáadunk 125 ml ecetsavban clnyelctett 3,5 g vízmentes hidrogén-kloridot. Az clcgycl 15 percig keverjük, és utána 500 ml desztillált vízzel hígítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, metanol:víz elegyből átkristályosítjuk, és vákuumban 24 órát szárítva 12,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti kitermelés 83 %-a), amely lényegében azonos a 14. példában kapott termékkel. Az előbbi példákban leírt eljárások alkalmazásával a következő 1 általános képletű termékek állíthatók elő: a) 9a,l lf?-Diklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21- diol-3,20-dion-17-(2’furoát)-21-butírát. Am ax = 245 nm (e = 23,600), 245-258 nm (sáv). Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 491, 489, 373,371,351,349,331,279,95,91,43. b) 9a-Fluor-16a-metil-l ,4-pregnadién-l 1/1,17a,21- triol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-21-butirát. Ámax = 247 nm (e — 26,390). Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 536, 456, 455,315,295,95,71. c) 9a,1 l)3-Diklór-16a-meti1-l,4-pregnadién-17a,21- diol-3,2-dion-17-(2’Turoál). Amax = 243 nm (e = 20,910) (inflexiós pontok 247,251 és 256 nm-nél). Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 491, 489, 351,349,315,279,95. d) 9a,1 l(í-Diklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21- diol-3,20-dion-l 7 -(3’-furoát). Am ax = 236 nm (e = 17,400) (inflexiós pontok 255, 262 és 268 nm-nél). Tömegspeklrum (nincs megfelelő ion): 491, 489, 410, 408,389,379,377,351, 349, 349,338, 306, 279,95. e) 9a, 110,21-Triklór-16/3-nietiI-1,4-pregnadién• 17a-ol-3,20-dion-,7-(2'-furoát). Amax = 245 nm (e = 23,420), 254 nm(e = 22,950). Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 491, 489, 351,349,315,313,279,277,95. f) 9a,1 )j3-Diklór-21-f!uor-16a-metil-l,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát). A max - 245 nm (e = 22,760). Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 488, 486, 451, 390,376,374,351,340,325,315,313,279, 277,95. g) 9a-Fluor-16-meti)én-l ,4-pregnadién-l 1(3,17a, 21 -triol-3,20-dion-l 7-(2 ’-furoá t)-21-ace tá t. Amox = 245 nm (e = 25,270). Tömegspektrum: 526, 506, 415,313, 112,95. -h) 9a,21-Diklór-16a-metil-l,4-pregnadién-ll/3,17adiol-3,20-dion-17-(2’-tenoát). Amax = 243 nm (e = 23,500) (inflexiós pontok 262 és 272 nm-nél). Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 502, 500, 451,423,295, 111,91. ij 9a-Klór-16-metilén-l,4-pregnadién-llj3,17a,21- trioí-3,20-dion -17-(2 ’-furoá t)-21 -ace tá t. Amax = 246 nm (e = 24,370). Tömegspektrunv. 542, 506, 469, 431, 295, 293, 111 és 95. j) 9a-Fluor-21-klór-16a-metil-l ,4-pregnadién-17aol-3,l l,20-trion-17-(3’-furoát). Amax = 237 nm (e = 18,570). Tömegspektrum: 504 502, 453,423,405, 281,96, 95. Amint már az előzőekben megemlítőII ük, az I általános képletű vegyületek hasznos kortikoszteroid hatást, különösen hasznos gyulladásgátló hatást fejtenek ki. Az I általános képletű vegyületek tipikus képviselőinek tekintett 3,20-dioxo-l,4-pregnadién-l7a-ol-l7- aromás heterociklusos karboxilátokat a meglepően erős gyulladásellenes hatásúaknak találtuk az ismert nagyhatású referencia szteroid-észterekhez viszonyítva. így egereken a jól ismert 5 napos krotonolajos fül-ödéma tesztek [B. N. Lutsky et al., Arzneim.— Forsch. 29, 992 (1979)] egy módosított változatával vizsgálva a 9a, 110,21-triklór-16a-metil-l ,4-pregnadién-l 7a-ol-3,20-dion-l 7-(2'-furoá f) helyileg körülbelül nyolcszor olyan hatást fejt ki, mint a helyi gyulladásgátló hatású szerként jól ismert betamethason- 17-valerát. 5 10 = 5 ;o 75 30 36 40 45 50 55 60 65 16
