188769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-1,4-pregnadién - 17alfa-01-ok-17 aromás heterociklusos észtereinek előállítására
19 J 88 769 20 furoát)-ot. A reakcióelegy hőmérsékletét 5 perc múlva hagyjuk szobahőfokig emelkedni, és keverés közben 3 órán át itt tartjuk. A reakcióelegyet desztillált vízhez adjuk, nátrium-kloriddal telítjük, és utána a fehér csapadékot kiszűrjük, mossuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Így 0,594 g terméket kapunk (elméleti kitermelés). A nyersterméket a forrás hőmérsékletén kétszer átkristályosítjuk diklór-metán:dietiléter elegyből. A terméket preparatív vékony réteg-kromatográfiásan továbbtisztítjuk 1000 mikronos szilikagél lemezeken, kifejlesztő oldószerként kloroformretil-acetát (9:1) elegyet használva. A kívánt anyagot tartalmazó sávot etil-acetáttal extraháljuk, az eluátumot megszűrjük, az oldószert szobahőmérsékleten eldesztilláljuk, és utána a maradékot vákuumban 50 °C-on szárítjuk. így 0,465 mg terméket kapunk (az elméleti 78 %-a). A terméket diklór-mclándiexán elegyből a forrás hőmérsékletén átkristályosítva fehér tűkként kapjuk meg a tiszta, cím szerinti vegyületet (0,384 g; az elméleti 65 %-a). Amax = 245 nm (e = 23,280). Tömegspektrum: 522, 491, 489, 410, 377, 351, 349,315,313,279,277,121,112,95. 14. példa 9a,21-Diklór-l 10,17a-dihidroxi-16a-metil-l,4- pregnadién-3,20-dion-17-(2’-furoát). Nitrogéngáz alatt feloldunk 1,80 g 21 -klór- 17ahidroxi - 16a - metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dion- 17-(2’-furoát)-ot [amelyet a 10C) példa 3. pontjában leírtakhoz hasonló módszerrel állítottunk elő] 39 ml vízmentes tetraiiidrofuránban. Az oldatot nitrogéngáz alatt tartva jeges fürdőben lehűtjük. Keverés közben hozzáadjuk 1,15 ml 70 %-os perklórsavoldat és 2,53 ml desztillált víz elegyét és közvetlenül utána 0,604 g 1,3-diklór-5,5-dimetil-hidantoint. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, és utána hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kiindulási anyag elreagálását a reakcióclcgyből vett minta kloroform:etil-acetát (9:1) és hexán:etil-acetát (1:1) eleggyel kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramján követjük nyomon. Azt észleltük, hogy a hidantoin hozzáadását követően 2 órával kivett minta vékonyréteg-kromatogramja a kiindulási anyag teljes elreagálását jelzi. A hidantoin hozzáadása után 2,5 órával a reakcióelegyet 500 ml desztillált vízbe öntjük, amely 7 g nátrium-hidrogén-szulfitot tartalmaz oldva. Az oldathoz telitődésig adunk nátriunr-kloridot. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, alaposan mossuk, és utána vákuumban 50 °C-on megszárítjuk. A kapott nyersterméket 1000 mikronos szilikagél lapokon preparatív kromatográfiásan tisztítjuk kloroform :etil-acetát (9:1) oldószerelegy alkalmazásával. A kívánt anyagot tartalmazó sávot etil-acetáttal eluáljuk, az eluátumot szűrjük, és utána szobahőmérsékleten bepárolva 1,3 g temiéket kapunk (az elméleti 65 %-a). A terméket forrásban levő diklór-metánban feloldjuk, szűrjük, és utána a diklór-metánt visszaforralás közben metanollal helyettesítjük, és utána a metanolt desztillált vízzel. A termék önmagától bekristályosodik. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és utána vákuumban 50 °C-on szárítjuk. így n cím szerinti termékhez jutunk. Amax = 247 nm (e = 24,940); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 486, 484, 374, 372, 331, 313,295,277,121,95. 15. példa 9a-Klór-21 -fluor-110,17a-díhidroxi-l 6a-me til-1,4- pregnadién-3,20-dion-17-(2’-furoát). A) 21-Fluor-17a-hidroxi-l6a-niclil-l ,4,9(1 1)prcgnatrién-3,20-dion-17-(2’-luroát). 1,411 g 21-fluor-17a-hidroxi-16a-metil-l,4,9(ll)pregnatrién-3,20-dion [amelyet Herz és társai, J. A. C. S., 78, 4812 (1956) eljárása szerint készítettünk], 1,623 g furán-2-karbonsav-anhidrid és 1,923 g 4-(dimetil-amino)-piridin 16 mi diklór-metánnal készített elegyét szobahőmérsékleten 5 napig keverjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfia azt jelzi, hogy a reakció 80—85 %-ra végbement. A diklór-metánt légárammal eldesztilláljuk, a maradékot vízzel dörzsöljük, és utána a szilárd terméket kiszűrjük. A terméket 50 °C-ra szárítjuk vákuumban. A kapott 1,79 g nyersterméket 1000 mikronon szilikagél lemezeken preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform:etil-acetát (9:1) és (19:1) arányú elegyet használva kifejlesztő oldószerként. A kívánt anyagot tartalmazó sávot etil-acetáttal eluáljuk, az eluátumot szűrjük, és szobahőmérsékleten bepárolva 1,35 g (az elméleti kitermelés 75,8 %-a) maradékot kapunk. A terméket kétszer átkristályosítjuk diklór-metánból, így fehér tűkként 0,764 g (az elméleti kitermelés 43 %-a) 21-fluor-17a-hidroxi-16a-metil- 1,4,9(1 l)-piegnatrién-3,20-dion-17-(2’-furoát)-ot kapunk. Amax — 246,5 nm (e = 25,430). Tömegspektrum: 452, 437, 340, 325, 307, 279, 224,171,95. B) 9a-Klór-21-fluor-1 10,17a-dihidroxi-16a-metil-1,4-pregnadién-3,20-dion-17-(2’-furoát). 0,5385 g A) pontban kapott termék 12 ml tetrahidrofuránnal készített, 0-2 °C-ra hűtött és nitrogéngáz alatt tartott oldatához keverés közben hozzáadjuk 0,36 ml 70 %-os perklórsav oldat 0,8 ml desztillált vízzel készített elegyét, és közvetlenül utána 0,1875 g 1,3-diklór-4,4’-dimetil-hidantoint. A reakcióelegyet 5 perc múlva kivesszük a jeges fürdőből, megszakítjuk a nitrogéngáz-áramot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 150 percig keverjük, amíg a reakcióelegy aliquot részének hexán:etil-acetát (2:1) elcgygyel készített vékonyréteg-kromatogramja azt jelzi, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
