188769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-1,4-pregnadién - 17alfa-01-ok-17 aromás heterociklusos észtereinek előállítására
21 188 76» 22 hogy a kiíncluldsi anyag lényegében teljesen elreagált. A reakcióelegyet 700 ml desztillált vízbe öntjük, amely 2 g nátrium-hidrogén-szulfitot tartalmaz. Az oldatot nátrium-kloriddal telítjük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és utána vákuumban 60 °C-on megszárítva 0,597 g (az elméleti kitenne!és96%-a) nyersterméket kapunk. A nyersterméket 1000 mikronos szilikagél lemezeken preparatív vékonyréteg-kromatoráfiásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform:etil-acetát (9:1) elegyet használva. A kívánt anyagot tartalmazó sávot etil-acetáttal eluáljuk, az eluátumot megszűrjük, az oldószert eldesztilláljuk, és utána a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, a felülúszó folyadékot eldobjuk. A terméket szobahőmérsékleten megszárítjuk. (Kitermelés: 0,440 mg). A nyersterméket diklórmetán:hexán elegyből a forrás hőmérsékletén átkristályosítva 0,375 g tiszta, cím szerinti vcgyülctct kapunk. Xmax = 246 nm (metanol) (e = 25,730). Tömegspektrum: 505, 504, 469, 468, 356, 331, 313,295,277,121,95. 16. példa 9a-Klór-l l/3,17a-dihidroxi-16a-metil-21-tiol-l ,4- pregnadién-3,20-dion-l 7 -(3 ’-furoát)-21 -pivalá t. A) 9(3,1 l/3-Epoxi-17a-hjdroxi-16a-metil-21-tiol-1,4-pregnadién -3,20-dion -17<2 ’-furoát)-21 - pivalát. 0,2363 g 9/3,1l/3-epoxi-17a-hidroxi-16a-metil- 21 - merkapto - 1,4-prcgnadién-3,20-dion-21-pivalátot (amelyet a 2,037.290 A sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás eljárása szerint állítottunk elő), a 0,206 g furán-2-karbonsav-anhidridet és 0,2444 g 4-(dimetilamino)-piridint oldunk 2 ml diklór-metánban. A reakcióalegyet ledugaszolt fiolában 160 percig kevertetjük, amely idő alatt a reakció lényegében teljesen végbemegy, ahogy a reakcióelegy kis mintájából szilikagél lemezeken kloroform :etil-ace(át (19:1) és utána hexánxtil-acetát (2:1) elegyekkel kifejlesztett vékonyréteg-kromatogram jelzi. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten bepároljuk, és a maradékot desztillált vízzel eldörzsöljük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, és 60 °C-on vákuumban megszárítjuk. A nyerstemiéket 1000 mikronos szilikagél lemezeken preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform:eti!-acetát elegyet használva. A kívánt anyagot tartalmazó sávot etilacetáttal extraháljuk, és a kapott extraktumot szobahőmérsékleten bepároljuk. Diklór-metán :dietil-éter: hexán elegyből végzett átkristályosítás után 0,229 g (az elméleti kitermelés 81 %-a) 9/3,1 l(3-cpoxi-17ahidroxi - 16a - metiI-21 -tiol-l ,4-pregnadién-3,20-dion - 17-(2’-furoát)-21-pivalátot kapunk. Xmax = 25 nm (metanol) (e = 30,320). Tömegspektrum: 566, 538, 454, 435, 323, 295, 121,112,95,85,57. B) 9a-Klór-l 1/3,17/3-dihidroxä-16a-metil-21-tiol-1,4-pregnadién-3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-21- pivalát. 0.185 g A) pontban előállított terméket 1,5 ml ecetsavban szuszpcndálunk. Egy 2-nyílásü fiolába töltjük, lehűtjük 10 °C-ra, és utána keverés közben 0,3 ml ecetsavas hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, amely milliliterenként 10,9 mg hidrogén-kloridot tartalmaz. A lezárt fiola tartalmát hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és utána 45 perc múlva desztillált vízbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel, híg nátrium-karbonát-oldattat és utána újból vízzel mossuk. Éjszakán át levegő szívatással szárítjuk, így 0,185 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 1000 mikronos szilikagél lemezeken preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformxtil-acctát (19:1) elegye! használva. A kívánt anyagot tartalmazó sávot etil-acetáttal extraháljuk, az oldószert eldesztilláljuk, és utána a maradékot diklór-metán :dietil-éter:hexán eleggyel extraháljuk. Az oldószert szobahőmérsékleten levegőztetéssel eltávolítjuk, és a maradékot utána vákuumban 50 °C-on szárítjuk, így 0,142 g (az elméleti kitermelés 72 %-a) terméket kapunk. Diklórmetán:hexán elegyből a forrás hőmérsékletén átkristályosítva fehér tűket kapunk. Vákuumban 50 C-on szárítva 0,101 g (az elméleti kitennelés 52 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk. Xmax = 245 nm (metanol) (e = 26,330). A tömegspektrum összhangban van a cím szerinti vegyület szerkezetével (molekulasúly: 603,155), ahogy a csúcsokból látható: m+ 566 (megfelel a sósav elvesztésének, -36), m+ 471 (megfelel —I12C—S—CO—tBu elvesztésének, —131). 17. példa 9a-Klór-l 1(3,17a, 21 -trihidroxi-16a-me til-1,4- prcgnadién-3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-21 -(metoxiacctál). 0,480 g 17a,21-dihidroxi-16a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21-(metoxi-acetát)-ot oldunk 9 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot 0—2°C- ra hűtjük, és nitrogéngáz alatt keverés közben hozzáadjuk 0,17 ml 70 %-os perklórsav oldat és 0,42 ml desztillált víz elegyét, majd közvetlenül ezután 0,127 g l,3-diklór-5,5-dimetil-hidantoint. Az elegyet 5 percig keverjük, majd eltávolítjuk a jeges fürdőt, megszakítjuk a nitrogéngázbevezetést, és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet 2 óra állás után 1,4 g nátrium-biszulfit 400 ml desztillált vízzel készített oldatába öntjük. Telítésig nátrium-kloridot adunk hozzá. A sziláid terméket kiszűrjük, desztillált vízzel mossuk, levegővel részben megszárítjuk, és utána vákuumban 60 °C-on tökéletesen megszárítjuk. A nyersterméket 1000 mikronos szilikagél lemezeken preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
