188769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-1,4-pregnadién - 17alfa-01-ok-17 aromás heterociklusos észtereinek előállítására
17 188 769 18 A 10.C) példa 3. pontjában előállított vegyületet a 2.F) példa 1. pontjának első bekezdésében leírtakhoz hasonló módon reagáltatjuk, de a szerves oldószer eldesztillálása előtt a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot szokásos módon preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, a lemezek kifejlesztésére kloroform :etil-acetát (19:1) elegyet használva, és a terméket etil-aeetáltal cxtrahálva. Diklór-metán:hexán elegyből végzett átkristályosítással kapjuk a tisztított, cím szerinti vegyületet. Kitermelés 35 %. Xmax = 243 nm (e = 23,000), inflexió 255 nm; tömegspektrum: 556, 521, 510, 509, 507, 481, 479,317,95. D) 6a-Fluor-9a ,21 -diklór-16a-me til-1,4-preg-nadién-11/3,17a-diol-3,20-dion-17 -(2’-furoá t). 0,974 g IOC) példa 3. pontjában előállított vegyületet oldunk 25 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot lehűtjük 15 °C-ra. Hozzáadjuk 0,3 ml 70 %-os perklórsavoldat és 0,7 ml víz elegyét és 0,237 g 1,3-diklór-5,5-dimetil-hidantoint, majd nitrogéngázatmoszféra alatt szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. A reakcióelegyet 2 g nátrium-hidrogen-szulfit 250 ml vízzel készített oldatához adjuk, és a keletkezett szilárd anyagot kiszűrve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A nyersterméket szilikagél G-60-on kromatografálva tisztítjuk, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. így a tisztított termékhez jutunk. Kitermelés 32 %. Xmax = 2^5 nm (e = 23,000); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 489, 349, 313, 293, 112, 95,77,35. 11. példa 9a, 110-Diklór-l 6a-metil- 1,4-pregnadién-l 7a,21 - diol-3,20-dion-17-(2’-tenoát). A) 9a,1 l/3-Diklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a, 21 ,diol-3,20-dion-l 7,2 l-(metil-orto-2-tenoát). 2 g 9a,1 l(?-diklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a, 21-diói-3,20-diont oldunk 20 ml dioxán és 60 ml benzol elegyében, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy Dean-Stark vízleválasztó feltét közbeiktatásával. Az oldószerből 20 ml-t ledesztillálunk, utána hozzáadunk 1,82 g trimetil-orto-2-tenoátot 10 ml benzolban oldva és 0,072 g piridinium-p-toluolszulfonátot. A reakcióelegyet 10 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt a benzol állandó pótlásával. Az ortoészter és piridinium-tozilát hozzáadását, és a desztillációs műveletet még négyszer megismételjük. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 3 csepp pridint, és vákuumban bepároljuk. Maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. B) 9a,1l/?-Diklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a, 21 -diol-3,20-dion-l 7 -(2 ’-tenoá t). A 1 I.A)példában kapott maradékot35 ml 90%-os vizes ccc Isa void at ban oldjuk, és szobahőmérsékleten 24 órát keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízhez öntjük, és etil-acetáttal extrahálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A nyersterméket diklór-metán:hexán elegyből történő átkristályosítással és szokásos módon preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform:etil-acetát (9:1) elegyet használva. Így a tiszta cím szerinti vegytilethez jutunk. Kitermelés 70%. Xmax = 241 nm (e = 22,310), inflexiók 251,258 és 263 nm-nél. Tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 507, 505, 317, 315, 279, 111, 91, 83. 12. példa 9a-Fluor-16a-metil-1,4-pregnadién-l l/3,17a,21-triol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-21-(mctoxi-ace tát). 0,115 g9a-fluor-16a-metil-1,4-pregnadién-l 1/3,17a, 21-triol-3,20-dion-17-(2’-furoát) [amelyet a 3C) példa 1. pontjában állítottunk elő] 1 ml piridinnel készített oldatát 5 °C-ra hűtjük, és utána hozzáadunk 0,05 ml metoxi-acetil-kloridot. A reakcióelegy hőmérsékletét 5 perc elteltével hagyjuk szobahőfokra emelkedni, és itt 75 percig állni hagyjuk. A reakcióelegyet vizes sósavoldatba öntjük, és kiszűrjük az oldatlan anyagot. A 0,100 g anyagot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, a lemezek kifejlesztésére kloroform:etil-acetát (2,5:1) elegyet használva. A terméket tartalmazó sávot etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktum bepárlásával 0,091 g (az elméleti 68 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk. További átkristályosítás etil-acetát:hexán elegyből történhet. A cím szerinti vegyület tömegspektrum adatai (nincs megfelelő ion): 540, 539, 538, 426, 315,295, 95,45. A cím szerinti vegyidet megfelelő 21 -(mctiltiy-acctát)-analógja hasonlóképpen állítható elő metoxiacetil-klorid helyett metiltio-acetil-klorid alkalmazásával. 13. példa 9a, 1 l/3-Diklór-17a,21-dihidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion-l 7-(2 ’-fu rod t)-21 -(me toxi-ace tát). 5 ml piridinhez 0 2 °C-on keverés közben 0,15 ml metoxi-acetil-kloridot adunk. A keletkezett szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,522 g 9a,l 10-diklór-17a,21- diliidroxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-dion-17 -(2 ’-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
