188769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-1,4-pregnadién - 17alfa-01-ok-17 aromás heterociklusos észtereinek előállítására

1

188 769

2

A találmány tárgya eljárás szteroidok új aromás heterociklusos észtereinek és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására, amelyek gyulladásos folyamatok kezelésére használhatók.

A találmány szerint előállított új 17-aromás-heterociklusos karboxilátok az I általános képlettel ábrázolható 3,20-dioxo-l,4-pregnadién-származékok — a képletben

X jelentése hidrogénatom vagy 100-nál kisebb atomsúlyú halogénatom;

Y jelentése oxigénatom vagy hidrogénatom és 0-térállású liidroxilcsoport, vagy azzal a fenntartással, hogy Xjelentése klóratom vagy brómatom — Y lehet hidrogénatom és ^-térállású halogénatom is, és a 0-térállású halogénatom 100- nál kisebb atomsúlyú, és legalább annyira elektroncgatív, mint az X szubsztituens;

Z jelentése hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom;

V jelentése a tiofén-karbonsavból, pirrol-karbonsavból vagy furán-karbonsavból vagy metil- vagy halogén-szubsztituált származékukból levezethető acilcsoport;

W jelentése két hidrogénatom, vagy hidrogénatom és rövidszénláncú alkilcsoport vagy =CII2 csoport és

G jelentése 100-nál kisebb atomsúlyú halogénatom vagy olyan -QV2 általános képletű csoport, amelyben Q jelentése oxigénatom vagy kénatom, és V2 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos alifás acilcsoport

A „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés a leírás során legfeljebb 6 szénatomos, egyenesláncú vagy elágazó láncú alkilcsoportokat jelent. Erre példák: metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, n-pentil-, izopentil-, n-hexil- és 2,3-dimctil-butilcsoportok.

Az I általános képletben a V szubsztituens meghatározásánál említett aromás heterociklusos karbonsavak savgyökei a furán-2-karbonsavból, furán-3- karbonsavból, tiofén-2-karbonsavból, tiofcn-3-karbonsavból, pirrol-2-karbonsavból, pirrol-3-karbonsavból és ezek metil- és halogén-szubsztituált származékaiból, például 5-metil-tiofén-2-karbonsavból, N-metil-pirrol-2-karbonsavból és 5-bróm-furán-2-karbonsavból levezethető acilcsoportok. Előnyös 17-észterek a 17-furoiI- és 17-tenoil-észterek.

Az I általános képlet magyarázatánál a V2 szubsztituens meghatározásánál említett acilcsoport legfeljebb 8 szénatomos alifás karbonsavból levezethető acilcsoport, különösen ecetsavból, propionsavból, vajsavból, valeriánsavból, kaprilsavból, kapronsavból és terc-butil-ecetsavból levezethető acilcsoport.

Előnyös 21-0-észterek a 21-ncctátok és a 2!-/metoxi-acetát/-ok, és előnyös 2l-tiol-21 -észterek a 21- tiol-21-/rövidszénláncú alkanoát/-ok és -/rövidszénláncú alkoxi-alkanoát/-ok, különösen a 21 -tioJ-21 - pivalát.

Az I általános képletű 3,20-dioxo-l,4-pregnadíén- 17a-ol-17-aromás heterociklusos karboxilátok rendszerint fehér vagy csaknem fehér krisállyos szilárd anyagok, amelyek oldhatatlanok vízben és oldhatók a legtöbb szerves oldószerben, különösen acetonban, dioxánban, dimetil-formamidban és dimetil-szulfoxidban, bár korlátozottan oldódnak nem poláros oldószerekben, például dialkil-éterckben és aJkán-szénliidrogénekben.

Általános az I általános képletű 3,20-dioxo-l,4- pregtiadién-17a-ol-17-aromás heterociklusos karboxilátok, különösen azok, amelyek képletében

G jelentése olyan —QV2 általános képletű csoport, amelyben V2 jelentése hidrogénatom vagy valamely előbbiekben megadott acilcsoport,

kortikoszteroid hatást fejtenek ki. Azok a vegyületek, amelyekben mind a 9- mind a 11-helyzetű szénatomhoz halogénatomok kapcsolódnak, vagy a 11 -helyzetű szénatomhoz egy oxigénatom vagy ű-férállású hidroxilcsoport, és a 9-helyzetű szénatomhoz halogénatom vagy hidrogénatom kapcsolódik, glukokortikoid hatást fejtenek ki, és különösen értékesek gyulladásgátló szerekként.

Különösen hasznos helyi gyulladásgátló szerek az I általános képletű 17-furoil- és 17-tenoil-észterek - amelyek képletében

G jelentése halogénatom vagy -QV2 általános képletű csoport.

Különösen azok a vegyületek, amelyek a 16-helyzetben valamilyen rövidszénláncú alkilcsoporttal (különösen metilcsoporttal, például a-térállású metilcsoporttal) vannak szubsztituálva az I általános képletnek megfelelő 17-/nem heterociklusos/-karboxilátszármazékok helyi gyulladásgátló hatásához képest általában kiemelkedő helyi gyulladásgátló hatást fejtenek ki.

Az I általános képletű 17-nciloxi-21-dezoxi-származékok, bár gyulladásgátló hatást fejtenek ki, általában menstruációt megelőző szerekként értékesebbek.

A 3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-17a-ol-17-aromás heterociklusos karboxilátok különösen hasznos gyulladásgátló hatást kifejtő egyik előnyös csoportja a II általános képlettel jellemezhető — amely képletben

X’ jelentése fluoratom vagy klóratom;

Y’ jelentése hidrogénatom és (1-térállású hidroxilcsoport, vagy - azzal a fenntartással, hogy X’ jelentése klóratom — Y’ lehet hidrogénatom és /3-térái!ású halogénatom is, ahol a /3-tcrállásű halogénatom 100-nál kisebb atomsúlyú és legalább olyan eiektronegatív, mint X’;

Z” jelentése hidrogénatom vagy fluoratom;

W’ jelentése két hidrogénatom vagy hidrogénatom

és mcÉlcsoport;

V’ jelentése furán-karbonil- vagy tiofén-karbonilcsoport; és

G’ jelentése klóratom vagy fluoratom vagy -QV2 általános képletű csoport, amelyben Q jelentése kénatom vagy előnyösen oxigénatom, és

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2